盐酸鲁拉西酮片

化学名称:

(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1.2-苯并异噻唑3-基)哌嗪-1-甲基]环已基甲基}六氢-4.7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐

分子式: C28H36N4O2S-HCl

分子量: 529.14

鲁拉西酮的作用机制尚未完全明确。但是，鲁拉西酮对精神分裂症的有效性是通过对中枢多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体的联合拮抗作用而介导的。

鲁拉西酮是对多巴胺D2受体(Ki=1 nM) 和5-羟色胺(5-HT) 受体5-HT2A (Ki=0.5nM)及5-Hi7 (Ki=0. 5 nM)具有高亲和力的拮抗剂。与人α2C肾上腺素受体(Ki=11 mM)具有中度亲和力，是5-羟色胺5-HT1A (Ki=6.4 nM)受体的部分激动剂，也是α2A肾上腺素受体(Ki=41 nM)的拮抗剂。鲁拉西酮对组胺H1和毒蕈碱M1受体表现出较小的亲和力，或者无亲和力(IC50>1,000nM).

1.与鲁拉西酮有重要临床相互作用的药物

表4:与鲁拉西酮有重要临床相互作用的药物

2.与鲁拉西酮没有重要临床相互作用的药物

根据药代动力学研究，鲁拉西酮与锂盐、丙戊酸盐、P-gp 或CYP3A4底物合用时，无需调整剂量。

已知对鲁拉西酮或处方中任何成分过敏者禁用。服用鲁拉西酮后出现血管性水肿(参考[不良反应])。

鲁拉西酮不应与CYP3A4强效抑制剂(如:酮康唑、克拉霉素、利托那韦、伏立康唑、米贝拉地尔等)和强效诱导剂(如:利福平、阿伐麦布、圣约翰草、苯妥英、卡马西平等)合用(参考[药物相互作用])。

一般成人的初始剂量为每次40mg，每日一次，初始剂量不需要进行滴定。根据症状可增加到每次80mg,每日一次。本品应与食物(至少350千卡)同服。

本品在中国成人精神分裂症患者中开展的随机对照临床试验仅验证了最高剂量80mg/日的安全有效性，尚缺乏中国惠者应用本品超过80mg/日剂量的安全有效性证据。

尚未在对照研究中明确鲁拉西酮超过6周的长期治疗有效性。因此，医生在选择使用鲁拉西酮进行较长时间治疗时，应定期对药物在患者中的长期有效性进行再评价。

中度(肌酐清除率: 30-<50 mL/min)和重度(肌酐清除率:<30mL/min)肾损害患者的初始剂量推荐为20mg/日.最大剂量为每次80mg.每日一次。

中度(Child-Pugh 评分=7-9)和重度(Child-Pugh 评分=10-15)肝损伤患者的初始剂量推荐为20mg/日.中度肝损伤患者的最大剂量为每次80mg,每日一次，重度肝损伤患者为每次40mg,每日一次。

与CYP3A4中效抑制剂( 如地尔硫䓬)合用时，初始剂量应减半。最大剂量为每次80mg, 每日一次。

由于葡萄柚和葡萄柚汁可能会抑制CYP3A4而改变鲁拉西酮的浓度，服用鲁拉西酮的患者应避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。

与CYP3A4中效诱导剂合用时，可能有必要在与CYP3A4诱导剂治疗一段时间 (7天或更长)后增加鲁拉西酮剂量。

痴呆相关精神病老年患者死亡率增加:与安慰剂相比，服用抗精神病药物的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。

脑血管不良反应，包括痴呆相关精神病老年患者的中风:在患有痴呆的老年患者中进行的利培酮、阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受阳性药物治疗的患者中包括死亡率在内的脑血管不良反应(脑血管意外和短暂性脑缺血发作)的发生率更高。未批准鲁拉西酮用于痴呆相关精神病患者的治疗。

神经阻滞剂恶性综合征:已有报道服用包括本品在内的抗精神病药物可能发生致死性综合征，即神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS 的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变以及自主神经不稳定现象。其他的体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾脏衰竭。如出现疑似NMS,立即停用鲁拉西酮并强化对症治疗和监测。

迟发性运动障碍:迟发性运动障碍是在接受抗精神病药治疗的患者中可能会出现的一种表现为不可逆、不自主的运动障碍的综合征。尽管该综合征的发生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病药治疗初期，无法根据发生率的估计值预测哪些患者可能发生该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物在导致迟发性运动障碍的可能性上是否存在差异。发生迟发性运动障碍的风险及该综合征变为不可逆的可能性，会随着治疗持续时间和患者所接受的抗精神病药的总累积剂量的增加而增加。尽管十分罕见，但在较低的剂量下治疗相对较短的时间后，甚至在停止治疗后，仍然会发生该a综合征。该综合征在抗精神病药物治疗停止后可能会部分或完全消失。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状，并由此可能会掩盖潜在的疾病过程。症状的抑制对综合征长期病程的影响尚不清楚。基于这些考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式使用本品。长期的抗精神病药物治疗一般仅应用于患有符合下列条件的慢性疾病的患者: (1) 抗精神病药物对该患者有疗效: (2) 对该患者来说，不存在或没有合适的，具有同等疗效但可能伤害较小的药物可供选择。对确实需要长期治疗的患者，应当选择能够产生满意的临床效果的最小剂量和最短的治疗持续时间。应当对持续治疗的需求定期重复评价。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应当考虑停止药物治疗。然而，某些患者虽然出现该综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。

代谢变化:非典型抗精神病药物导致的代谢变化可能会增加心/脑血管风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。

●高血糖和糖尿病:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中，已有严重高血糖并伴有酮酸中毒或高渗昏迷或死亡的病例报告。精神分裂症患者同时患糖尿病的背景风险增加的可能性以及普通人群中不断增加的糖尿病发病率，使非典型抗精神病药物应用与糖代谢异常之间关系的评价复杂化。基于这些因素，非典型抗精神病药物应4用与高血糖相关不良事件之间的关系尚未完全明确。糖尿病确诊患者在开始服用非典型抗精神病药时，应定期监测，防止d糖控制恶化。具有糖尿病危险因素(例如肥胖，糖尿病家族史)且准备开始服用非典型抗精神病药物的患者，应当在开始治疗前和治疗期间定期进行空腹血糖测定。任何服用非典型抗精神病药物的患者均应监测高血糖的症状，包括烦渴、名尿、 多食症和无力。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖的患者应接受空腹血糖测定。某些情况下，高血糖在非典型抗精神病药物停药后可以消失:然而，一些患者尽管已停用可疑药物，仍需要继续接受抗糖尿病药物的治疗。

●血脂异常:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到血脂的异常变化。●体重增加:在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中已观察到体重增加。建议进行体重的临床监测。

高催乳素血症:可见催乳素升高。

白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症:在抗精神病药物治疗期间已经有白细胞减少症中性粒细胞减少症的报告，在该类别的其他药物治疗期间有粒细胞缺乏症(包括死亡病例)的报告。白细胞减少症冲性粒细胞减少症可能的危险因素包括既往白细胞计数(WBC)低，有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的病史。既往WBC低或有药物导致的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者在开始治疗的前几个月，应经常监测全血细胞计数(CBC),在没有其他诱发因素的情况下，一且发现WBC降低，则应停用本品。应仔细监测中性粒细胞减少症患者，以便发现发热或其他感染的症状或体征，如果出现此类症状或体征，应立即给予治疗。重度中性粒细胞减少症(中性粒细胞计数绝对值(1000/mm)的患者应停用本品并对WBC随访检查，直至恢复正常。

体位性低血压和晕厥:可能发生头晕、心动过速或心动过缓，尤其是在治疗初期和剂量递增过程中。用于下列患者时，这些不良反应风险增加或从低血压衍生并发症的风险增加:脱水、低血容积、接受抗高血压药物治疗、心血管病史(如心脏衰竭、心肌梗死、缺血或传导异常)、脑血管病史以及未接受抗精神病药物治疗。在这些患者中，建议使用较低的初始剂量并逐渐增量，监测体位性生命体征。

跌倒:鲁拉西酮可能引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这些可能导致跌倒，进而导致骨折或其他损伤。当患者患有疾病、某种条件或接受药物治疗时可能加剧这些作用，在开始抗精神病药物治疗以及患者回归到长期抗精神病药物治疗时应完成跌倒风险评估。

癫痫发作:本品应慎用于有癫痛发作病史或癫痫发作阈值降低(例如阿尔茨海默病)的患者。癫痫发作阈值降低的情况在年龄≥65岁的患者中更为常见。

潜在的认知和运动损害:本品可能会损害判断、思维或运动功能。提醒操作危险机器(包括汽车)的患者，直到他们相当确定接受本品治疗不会对他们造成不良影响。在鲁拉西酮的临床研究中，嗜睡包括睡眠过度、嗜睡症、镇静和嗜睡。

体温调节:抗精神病药物被认为具有破坏身体降低核心体温的能力。为将发生下列可能导致核心体温升高状况的患者开具鲁拉西酮处方时建议给予适当的护理。这些状况包括:剧烈运动、暴露在高温下、同时服用抗胆碱能药物或出现脱水。

吞咽困难:服用抗精神病药物会引起食管运动功能障碍和误吸。吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因，尤其在晚期的阿尔茨海默病患者中更是如此。有吸入性肺炎风险的患者中，应慎用鲁拉西酮和其他抗精神病药物。

患有帕金森病或路易体痴呆患者中的神经系统不良反应:已经报道，患有帕金森病或路易体痴呆的患者对抗精神病药物的敏感性增加。敏感性增加的表现为:意识模糊、迟钝、伴随频繁跌倒的体位不稳、锥体外系症状，临床特征与神经阻滞剂恶性综合征一致。

自杀:精神疾病患者均具有潜在的自杀企图，因此，应在药物治疗期间对高危患者进行密切观察。使用本品时，处方应从最小剂量开始，并配合良好的患者管理，以降低用药过量的风险。

以下内容来自本品美国说明书中[不良反应]信息，尚缺乏中国患者应用本品超过80mg/日剂量的安全有效性证据。

鲁拉西酮(20-160mg/日)治疗精神分裂症的短期、安慰剂对照的上市前研究(n=1508)发现下述不良反应:

常见的不良反应(发生率≥5％且至少是安慰剂组的两倍) :嗜睡、静坐不能、锥体外系症状和恶心。

导致治疗中止的不良反应:总计9.5％(143/1508)的鲁拉西酮组患者和9.3％(66/708)的安慰剂组患者由于不良反应而停药。鲁拉西酮组中没有观察到导致治疗中止的、发生率至少为2％且至少为安慰剂组两倍的不良反应。

接受鲁拉西酮治疗的患者中发生事>2％的不良反应:在急性治疗期间(精神分裂症患者接受治疗最长至6周)发生的与鲁拉西酮用药相关的不良反应(发生率(取到最接近的整数百分比)≥2％，且鲁拉西酮组的发生率高于安慰剂组)如下表所示。

表1:短期精神分裂症研究中鲁拉西酮组患者不良反应发生率≥2％且大于安慰剂的不良反应

备注:数字取到最接近的整数百分比

*嗜睡包括的不良反应:睡眠过度、嗜睡症、镇静和嗜睡。

**锥体外系症状包括的不良反应:运动徐缓、齿轮状强直、垂涎、肌张力障碍、锥体外系疾病、运动功能减退、肌肉强直、动眼神经危象、下颌肌张力障碍、帕金森综合征、精神运动性阻滞、舌痉挛、斜颈、震颤和牙关紧闭。

剂量有关的不良反应

静坐不能和锥体外系症状与剂量有关。静坐不能的发生率随着剂量的增加(至120mg/日)而增加(鲁拉西酮20mg时为5.6％，40mg为10.7％，80mg为12.3％，120mg为22.0％).服用160mg/日的患者静坐不能的发生率为7.4％ (9/121). 安慰剂组静坐不能发生率为3.0％。锥体外系症状的发生率随剂量的增加(至120mg/日)而增加(鲁拉西酮20mg为5.6％，40mg为11.5％，80mg为19％，120mg为22.0％)。

锥体外系症状

在短期、安慰剂对照的精神分裂症研究中，鲁拉西酮组锥体外系症状(EPS)相关事件(不包括静坐不能和躁动)的发生率为13.5％，安慰剂组为5.8％。鲁拉西酮组静坐不能的发生率为12.9％，安慰剂组为3.0％。不同剂量的EPS发生率如下表所示。

表2:精神分裂症研究中EPS的发生率

备注:数字取到最接近的整数百分比

*肌张力障碍包括的不良反应:肌张力障碍、动眼神经危象、下颌肌张力障碍、舌痉挛、斜颈和牙关紧闭

**帕金森综合征包括的不良反应:运动徐缓、齿轮状强直、垂涎、锥体外系疾病、运动功能减退、肌肉强直、帕金森综合征、精神运动性阻滯和震颤。

在短期、安慰剂对照精神分裂症的研究中，客观地收集数据，使用Simpson-Angus量表(SAS)评价锥体外系症状(EPS)、Barnes 静坐不能量表(BAS)评价静坐不能和异常不自主运动量表(AIMS)评价运动障碍，结果显示:在SAS、BAS和AIMS中，除Barnes静坐不能量表总体评分(鲁拉西酮，0.1;安慰剂，0.0) 外，鲁拉西酮组患者自基线的平均变化与安慰剂组患者相当。根据BAS (鲁拉西酮，14.4％:安慰剂，7.1％) ，SAS (鲁拉西酮，5.0％; 安慰剂，2.3％)，AIMS (鲁拉西酮，7.4％: 安慰剂，5.8％)，鲁拉西酮治疗的患者中从正常变为不正常的百分比高于安慰剂组。

肌张力障碍

类效应:较为敏感的患者在治疗的最初几天内可能发生肌张力障碍的症状，即肌肉群持续异常收缩。肌张力障碍的症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展至咽喉紧缩感，吞咽困难、呼吸困难和/或舌伸出。虽然这些症状在低剂量下就会发生，但若使用强效及较高剂量的第一代抗精神病药物，其发生频率会更高，症状也会更严重。在男性及较年轻的患者中，发生急性肌张力障碍的风险有升高的现象。

在短期安慰剂对照的精神分裂症临床研究中，鲁拉西酮组肌张力障碍发生率为4.2％(鲁拉西酮20mg为0.0％；40mg为3.5％；80mg为4.5％；120mg为6.5％；160mg为2.5％),安慰剂组为0.8％。7位受试者(0.5％，7/1508)因为肌张力障碍退出临床试验，其中4位接受鲁拉西酮80mg/日，3位接受鲁拉西酮120mg/日治疗。

在鲁拉西酮上市前临床研究中观察到的其他不良反应

以下是上市前2905例精神分裂症患者接受多剂量(≥20mg/日)鲁拉西酮治疗后发生的不良反应列表。所列出的不良反应是那些具有临床意义且可能在药理学或其他因素方面与药物有关的不良反应。表1或鲁拉西酮说明书中其他位置所列出的不良反应未包含在内。

根据系统器官分类对这些不良反应进一步分类，并按照发生率递减的顺序列出，发生率定义如下:常见(≥1/100至<1/10) (在此仅列出未在安慰剂对照研究的列表结果中列出的不良反应) ;偶见(≥1/1，000至<1/100) ;罕见(≥1/10,000至<1/1,000)。

血液及淋巴系统疾病:偶见：贫血

心脏器官疾病:常见:心动过速:偶见: I 度房室传导阻滞、心绞痛、心动过缓 耳及迷路类疾病:偶见:眩晕

眼器官疾病:常见:视物模糊

胃肠系统疾病:常见:腹痛、腹泻；偶见:吞咽困难、胃炎

全身性疾病及给药部位各种反应:罕见:猝死

各类检查:常见:肌酸磷酸激酶升高

代谢及营养类疾病:常见:食欲下降

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:罕见:横纹肌溶解

各类神经系统疾病:偶见:脑血管意外、构音不良

精神病类:偶见:做梦异常、惊恐发作、睡眠障碍

肾脏及泌尿系统疾病：偶见:排尿困难；罕见:肾衰

生殖系统及乳腺疾病:偶见:闭经、痛经；罕见:乳房增大、乳房疼痛、乳溢、勃起功能障碍

皮肤及皮下组织类疾病:常见:皮疹、瘙痒;罕见:血管性水肿

血管与淋巴管类疾病:常见:高血压

中国临床研究中观察到的不良反应

观察到的发生率最多的不良反应为锥体外系症状(发生率为14.4％)，另外有5.7％的患者出现了便秘。其他不良反应与国外临床试验中观察到的不良反应相似。

临床实验室检查值的变化

血清肌酐:在短期的安慰剂对照研究中，鲁拉西酮组血清肌酐较基线水平的平均变化为 0.05mg/dL,而安慰剂组为 0.02mg/dL。3.0％ (43/1453) 的鲁拉西酮组患者和1.6％ (11/681) 的安慰剂组患者出现了肌酐从正常到高值的变化。根据每项研究中的中心实验室的定义，高肌酐值的阈值为从>0.79至>1.3 mg/dL不等。

表3：精神分裂症研究中血清肌酐从基线的正常值到研究终点高值的变化

上市后经验

鲁拉西酮上市后使用中发现下述不良反应。因为这些不良反应是不确定样本量人群的自发报告，因此并不能可靠估计其发生率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应:荨麻疹、咽喉肿胀、肿舌、呼吸困难和皮疹。

代谢及营养类疾病:低钠血症。