癌细胞以其灵活性著称，它们在体内移动时会获得新的特征。这些变化大多源于表观遗传修饰，即影响DNA包装方式的变化，而非DNA本身的突变。由于这些修饰是可逆的，可以随时开启或关闭，因此很难成为癌症治疗的靶点。
传统上，人们认为表观遗传变化源于细胞内部过程，导致DNA及其组蛋白蛋白包装的化学标记——如组蛋白甲基化或DNA乙酰化。但现在，由牛津大学路德维希癌症研究所的Richard White和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Miranda Hunter领导的一项新研究显示，细胞所处的物理环境也是表观遗传转变的关键触发因素。该研究发表在最新一期《自然》杂志上。
White、Hunter及其同事利用黑色素瘤的斑马鱼模型发现，当肿瘤细胞被周围组织紧密限制时，它们会发生结构和功能变化。这些细胞不再快速分裂，而是激活了一种"神经元侵袭"程序，使它们能够迁移并扩散到周围组织中。
这种转变的核心是HMGB2——一种DNA弯曲蛋白。研究表明，HMGB2通过与染色质结合来响应限制带来的机械应力，从而改变遗传物质的包装方式。这暴露了与侵袭性相关的基因组区域，使它们能够进行基因表达。因此，HMGB2水平较高的细胞增殖能力减弱，但侵袭性增强且对治疗更具抵抗力。
研究团队还发现，黑色素瘤细胞通过重塑其内部骨架来适应这种外部压力，在细胞核周围形成类似笼子的结构。这种保护性屏障涉及LINC复合物——一种将细胞骨架连接到核膜的分子桥，有助于保护细胞核免受限制引起的应力造成的破裂和DNA损伤。
White解释道："癌细胞可以根据环境中的信号在不同状态之间快速切换。我们的研究表明，这种切换可以由肿瘤微环境中的机械力触发。这种灵活性对治疗构成了重大挑战，因为针对快速分裂细胞的疗法可能会漏掉那些已经转变为侵袭性、耐药表型的细胞。通过确定参与这种切换的因素，我们希望能够开发出防止甚至逆转侵袭性转变的疗法。"
这些发现突显了肿瘤微环境在塑造癌细胞行为方面的作用，展示了物理信号如何驱动细胞重组其细胞骨架、细胞核和基因组包装结构，从而在生长和侵袭状态之间转换。
然而，最值得注意的是，该研究还证明了物理应力可以作为一种强大但被低估的表观遗传变化驱动因素。
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