酪氨酸血症1型Tyrosinaemia type 1

更新时间：2025-06-20 17:52:28

酪氨酸血症1型的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

酪氨酸血症1型（Tyrosinaemia Type 1, T1）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由于延胡索酰乙酰乙酸酶（Fumarylacetoacetase, FAH）的缺陷导致。FAH是酪氨酸分解途径中的末端关键酶，其活性缺失会阻碍代谢通路，导致毒性中间产物（如琥珀酰丙酮）在体内异常蓄积。这些物质通过直接细胞毒性和干扰关键代谢通路，引发多器官损伤，尤其累及肝脏、肾脏及周围神经系统。本病归类于先天性氨基酸代谢障碍，需与酪氨酸血症2型（角膜型）和3型区分。

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病因学特征

1. 遗传背景：

   • 酪氨酸血症1型为常染色体隐性遗传，患者需从父母各继承一个FAH基因的致病变异体方可发病。
   • FAH基因定位于15q25.1，其突变导致酶活性完全或部分丧失，使酪氨酸代谢最终步骤受阻。

2. 生化机制：

   • FAH缺陷导致代谢中间体延胡索酰乙酰乙酸（FAA）和马来酰乙酰乙酸（MAA）无法进一步分解，后者自发转化为琥珀酰丙酮。
   • 琥珀酰丙酮具有强毒性，可抑制δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（ALAD），干扰血红素合成，同时诱导氧化应激和DNA损伤，直接导致肝细胞凋亡与肾小管功能障碍。
   • 血液中酪氨酸水平可能因代谢阻滞而轻度升高，但并非主要诊断标志。

3. 多系统受累：

   • 肝脏：急性期表现为婴儿期肝衰竭（凝血障碍、低血糖、高胆红素血症），慢性期进展为肝硬化、门脉高压，肝细胞癌风险显著增加。
   • 肾脏：近端肾小管损伤引发完全型或不完全型Fanconi综合征，表现为氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性糖尿及低磷性佝偻病。
   • 神经系统：急性发作性周围神经病变（如疼痛性感觉异常、自主神经功能障碍），与琥珀酰丙酮抑制ALAD导致的卟啉样危象相关。

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病理机制

1. 肝脏病变：

   • 琥珀酰丙酮通过线粒体毒性诱导肝细胞坏死和凋亡，同时激活星状细胞促进纤维化，最终导致肝硬化。
   • 代谢产物的基因毒性作用使肝细胞癌变风险升高，尤其见于未规范治疗或延迟诊断的病例。

2. 肾脏损伤：

   • 近端肾小管上皮细胞因琥珀酰丙酮的氧化损伤发生结构破坏，表现为刷状缘脱落、溶酶体贮积及线粒体肿胀，重吸收功能丧失导致电解质紊乱。

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临床表现

1. 症状特征：

   • 急性型：新生儿期或婴儿早期（<6月龄）起病，表现为呕吐、腹泻、肝肿大、黄疸、凝血功能障碍（鼻衄、黑便），可快速进展至肝衰竭和死亡。
   • 慢性型：婴儿后期或儿童期发病，以肝硬化、佝偻病（骨畸形、骨折）、生长发育迟缓和反复呕吐为主要特征。
   • 神经危象：急性或亚急性发作的周围神经病变，表现为肌无力、腹痛、肠麻痹、高血压，类似急性间歇性卟啉病。

2. 并发症：

   • 肝细胞癌（HCC）是慢性患者的主要致死原因，约40%未治疗患儿在2岁前发生肝癌。
   • 慢性肾病、门脉高压相关消化道出血及继发感染亦为常见死因。

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参考文献：、、