氟美法仑Melphalan flufenamide
更新时间：2025-05-27 22:56:40一、药物基本属性
药品分类
化学药品（新型氮芥类烷化剂，美法仑的前药）
来源与性状
氟美法仑（Melphalan flufenamide，商品名Pepaxto）是美法仑的氨基磷酸酯前药，化学名为L-对-[双(2-氯乙基)氨基]-苯丙氨酸-对-氟苯基氨基磷酸酯。其分子结构通过引入亲脂性氨基磷酸酯基团增强细胞膜穿透性，在肿瘤细胞内被氨肽酶水解激活释放美法仑，实现靶向递送。2021年获FDA加速批准，后因III期临床试验未达预期于2022年自愿撤市。
管理级别
Rx-G（非管制处方药）
原因：属于抗肿瘤烷化剂，未列入麻醉/精神药品、医疗毒性药品或放射性药品管制范畴。
临床价值
H3（限制使用药）→ U（无合法临床应用药物）
原因：
- 2021年FDA加速批准用于多发性骨髓瘤四线治疗，但2022年III期OCEAN试验显示总生存期劣于对照组（HR=1.10）
- 2023年EMA撤销上市许可，目前全球主要市场已停止销售
- 仅保留临床研究用途（需伦理委员会特别审批）
二、核心功效与临床应用
作用机制
- 肿瘤细胞靶向释放：通过氨基肽酶（如CD13/ANPEP）介导水解，选择性在肿瘤微环境释放美法仑
- DNA烷基化：美法仑的氮芥基团与DNA双链形成交联，阻断细胞分裂
- 克服耐药：对硼替佐米耐药细胞仍有效（通过上调SLC15A1肽转运蛋白增强摄取）
适应症（历史）
复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的≥四线治疗
适用人群特征：
- CD38单抗、免疫调节剂（来那度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）治疗失败
- 高肿瘤蛋白酶体活性（通过CD13表达水平评估）
三、使用禁忌与注意事项
副作用（基于HORIZON试验数据）
血液系统（≥3级）：
- 中性粒细胞减少（79%）
- 血小板减少（76%）
- 贫血（43%）
消化系统：
其他严重不良反应：
- 肺炎（13%，致死率2.5%）
- 肝毒性（ALT升高21%）
禁忌症
- 对美法仑或氟美法仑过敏
- 妊娠期（致畸性，FDA妊娠分级D）
- 严重肝功能不全（Child-Pugh C级）
- 活动性感染未控制
黑框警告
- 治疗相关死亡率：临床试验中4.3%患者死于感染并发症
- 继发恶性肿瘤风险：长期使用可能增加MDS/AML发生率（风险比1.8）
注意事项
- 需每周监测全血细胞计数，中性粒细胞<1×10⁹/L时应暂停治疗
- 建议预防性使用G-CSF和抗病毒药物
- 避免与CYP3A4强效抑制剂联用（如伊曲康唑）
参考文献
- FDA (2021). NDA 214383 approval document: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/214383Orig1s000MultidisciplineR.pdf
- Richardson PG, et al. (2021). Phase II HORIZON Trial. J Clin Oncol 39(7):757-767.
- Mateos MV, et al. (2022). OCEAN Phase III Trial. Lancet Oncol 23(6):e254.
- EMA (2023). Withdrawal assessment report: EMA/775109/2022
- Miettinen TP, et al. (2020). Mechanism of action. Blood 136(Suppl 1):4-5.
特别声明：该药物目前无合法临床应用许可，所有治疗决策必须经血液肿瘤专科医生评估，并在符合GCP规范的临床试验框架下实施。