美替妥英Metetoin

更新时间：2025-05-27 22:52:20

一、药物基本属性

• 药品分类： 化学药品（乙内酰脲衍生物）
• 来源与性状：
  • 定义： 美替妥英（Metetoin）是一种合成的乙内酰脲类抗惊厥药，化学名为5-乙基-3-甲基-5-苯基乙内酰脲（5-Ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin）。它是苯妥英（Phenytoin）的N-3位甲基化衍生物。
  • 性状： 通常为白色或类白色结晶性粉末。具体物理化学性质（如熔点、溶解度）需查阅特定药典或原始文献资料。
  • 历史： 美替妥英于20世纪中期作为苯妥英的结构类似物被开发出来，旨在寻找疗效相当但副作用更小的抗癫痫药物。它曾在日本等少数国家获得批准用于治疗癫痫（主要用于大发作），但因其特定的严重不良反应（尤其是血液系统毒性）风险，其临床应用受到严格限制，并最终在全球范围内基本退市或未被广泛采用。
• 管理级别：
  • 级别： 非管制处方药（普通处方药）(Rx-G)
  • 原因： 美替妥英属于具有潜在严重不良反应的处方抗癫痫药物。它未被列入国际或主要国家（如中国、美国）的麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品管制目录。其管理严格性源于其药理学作用和不良反应谱，而非其滥用潜力或特殊毒性管制类别。因此，它被归类为需要医生处方使用但不受额外特殊管制的普通处方药。
• 临床价值：
  • 分类： 警示性退市药（H1） / 限制使用药（H3） / 无合法临床应用药物 (U) (具体分类需视国家/地区法规而定)
  • 原因：
    • 警示性退市药 (H1)： 在曾上市的国家（如日本），美替妥英因其导致再生障碍性贫血等严重、可能致命的血液系统毒性的风险显著高于苯妥英，而被限制使用或最终撤出市场。其风险效益比被认为不利。
    • 限制使用药 (H3)： 即使在某些地区可能理论上仍可用，其使用也受到极其严格的限制，通常仅作为其他抗癫痫药物无效且患者充分知情同意风险后的最后选择，并需密切监测血液学指标。
    • 无合法临床应用药物 (U)： 在绝大多数国家和地区（包括中国、美国、欧盟等），美替妥英从未获批上市或已完全退出市场，没有合法的临床应用地位。苯妥英及其钠盐是乙内酰脲类的主力药物，而美替妥英因其安全性问题未能成为主流选择。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效： 抗惊厥、抗癫痫。
• 临床应用 (历史/理论/极有限应用)：
  • 曾用于治疗癫痫全身性强直-阵挛发作（大发作）。
  • 理论上作用机制与苯妥英相似：通过使用依赖性阻滞电压门控钠离子通道，抑制神经元持续性高频重复放电，从而阻止癫痫发作的扩散。它也能增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用。
  • 重要说明： 由于其显著的血液系统毒性风险，美替妥英从未成为一线抗癫痫药，临床应用极其有限且短暂。目前在全球主流医疗实践中，无推荐或合法的常规临床应用。苯妥英钠是治疗大发作的首选乙内酰脲类药物（尽管也有其自身的不良反应）。其他更安全有效的抗癫痫药（如卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦等）已广泛取代了美替妥英。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (基于历史文献和同类药物机制推断，但美替妥英的血液毒性尤为突出)：

  • 血液系统 (最严重且关键)：
    • 再生障碍性贫血： 这是导致美替妥英退市的最主要原因。发生率较高，可能致命。
    • 粒细胞缺乏症 / 中性粒细胞减少症。
    • 血小板减少症。
    • 全血细胞减少症。
    • 巨幼红细胞性贫血 (可能干扰叶酸代谢)。
  • 中枢神经系统： 共济失调、眩晕、嗜睡、震颤、头痛、眼球震颤、构音障碍、精神错乱。
  • 皮肤： 皮疹（包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤反应的风险）、多毛症。
  • 胃肠道： 恶心、呕吐、便秘。
  • 肝脏： 肝功能异常、肝炎（罕见）。
  • 其他： 牙龈增生（乙内酰脲类常见，但美替妥英相对苯妥英可能略轻）、淋巴结病、发热、系统性红斑狼疮样综合征。

• 禁忌与风险：

  • 绝对禁忌：
    • 对美替妥英或乙内酰脲类药物过敏者。
    • 既往使用美替妥英或其他乙内酰脲类药物出现血液系统疾病（特别是再生障碍性贫血、粒细胞缺乏）者。
    • 严重肝功能不全者。
    • 窦性心动过缓、窦房传导阻滞、II-III度房室传导阻滞、亚当斯-斯托克斯综合征（Adams-Stokes syndrome）患者（因其可能的心脏传导抑制作用）。
  • 相对禁忌/高风险人群 (需极度谨慎评估风险效益比)：
    • 有血液系统疾病史或家族史者。
    • 肝功能损害者。
    • 老年患者（代谢清除下降，毒性风险增加）。
    • 孕妇及哺乳期妇女（乙内酰脲类有致畸风险，如胎儿乙内酰脲综合征；药物可进入乳汁）。孕妇禁用。
    • 同时使用其他骨髓抑制药物（增加血液毒性风险）。
  • 重要风险与注意事项：
    • 血液学监测强制要求： 在曾使用该药期间，必须定期进行全血细胞计数（包括白细胞分类计数、血小板计数），监测频率需非常密集（如最初数月每周或每两周一次，之后定期）。任何血细胞计数下降都需立即停药并就医。这是使用该药最关键的安全措施。
    • 个体化用药： 代谢存在个体差异，需要个体化给药。
    • 药物相互作用： 与其他乙内酰脲类相似，美替妥英是肝药酶（CYP2C9, CYP2C19）的诱导剂，可能降低多种药物的浓度（如口服抗凝药、口服避孕药、皮质类固醇、某些抗真菌药、某些抗抑郁药等）。同时，其代谢也可能受酶抑制剂或诱导剂影响（如异烟肼、磺胺类、氯霉素、西咪替丁可升高其浓度；酒精、卡马西平、苯巴比妥可降低其浓度）。
    • 撤药反应： 突然停药可能导致癫痫发作频率增加或癫痫持续状态，需逐渐减量。
    • 致畸性： 乙内酰脲类药物有明确的致畸风险。
    • 超敏反应： 警惕严重皮肤反应和全身性过敏反应。
    • 强调医疗咨询： 鉴于美替妥英的严重安全性问题、极有限的应用以及当前在绝大多数地区无合法临床应用地位，患者绝对不可自行使用该药。任何关于癫痫或其他惊厥性疾病的治疗决策，必须由专业的神经科医生根据患者具体情况，选择经过充分验证、安全性更优的治疗方案，并密切监测。本信息仅为历史及药理学知识介绍，不构成任何使用建议。

参考文献

1. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics (多个版本，如第13版): 在抗癫痫药章节论述乙内酰脲类药物的药理、临床应用及不良反应，提及美替妥英作为苯妥英衍生物及其血液毒性问题。
2. Martindale: The Complete Drug Reference (多个版本，如第40版): 提供美替妥英的化学信息、历史用途、不良反应概要（重点指出再生障碍性贫血风险），并注明其在主要市场未上市或已撤市。
3. Japanese Pharmaceutical Reference (如旧版“医药品添付文書”或“薬価基準収載品目リスト”历史档案): 证实美替妥英（メテトイン）曾在日本上市，并包含关于其严重血液系统不良反应（再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症）的警示信息。
4. Textbook of Adverse Drug Reactions (如Davies, Dukes 等主编): 在药物引起的血液病章节，会引用历史文献将美替妥英作为乙内酰脲类中导致再生障碍性贫血风险较高的代表药物进行讨论。
5. PubMed/Medline 历史文献检索 (关键词：Metetoin, Mephenytoin, 5-Ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin, aplastic anemia, agranulocytosis): 可查到20世纪中后期发表的临床报告和综述，详细描述美替妥英的疗效观察和血液系统毒性病例（例如：一些发表于Blood, Lancet, BMJ, JAMA 或 Neurology 上的个案报告和比较研究）。
6. 日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA) 公开信息或历史再审查报告： 提供关于美替妥英在日本因安全性问题（主要是血液毒性）导致使用受限或撤市的具体监管决策依据（需查阅历史档案或总结报告）。
7. World Health Organization (WHO) Model Lists of Essential Medicines (历年版): 美替妥英从未被列入WHO基本药物目录。
8. 中国国家药品监督管理局 (NMPA) / 美国食品药品监督管理局 (FDA) / 欧洲药品管理局 (EMA) 数据库查询： 确认美替妥英在这些主要监管区域从未获批上市或已无有效上市许可。

重要声明： 本回答基于历史文献和药理学资料整理，旨在提供关于美替妥英的客观药学信息。该药物因严重安全性问题在全球主流医疗实践中已无合法临床应用地位。癫痫的诊断和治疗是高度专业化的医疗行为，患者务必在神经科医生指导下进行治疗，切勿自行用药或参考网络信息调整治疗方案。