冷炎素相关周期性综合征Cryopyrin-associated periodic syndromes

更新时间：2025-05-27 22:54:26

冷炎素相关周期性综合征的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

冷炎素相关周期性综合征（Cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS）是一组由 NLRP3 基因（编码冷炎素蛋白）突变引发的遗传性自身炎症性疾病，以反复发热、荨麻疹样皮疹、关节炎/关节痛和眼部炎症为特征。其核心病理机制为 NLRP3 基因功能获得性突变导致冷炎素蛋白异常活化炎症小体，促使白细胞介素-1β（IL-1β）过度生成，引发全身性炎症反应。CAPS 涵盖三种临床表型连续谱：家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells综合征（MWS）及新生儿多系统炎症性疾病（NOMID/CINCA）。

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病因学特征

1. 基因突变：

   • 超过 90% 的 CAPS 病例由 NLRP3 基因（位于染色体 1q44）杂合突变引起。突变导致冷炎素蛋白构象改变，使其在无外界刺激时即可自发激活炎症小体。
   • 突变类型（如错义突变）与疾病严重程度相关，部分嵌合突变可导致体细胞镶嵌现象，与表型异质性有关。

2. 免疫反应失调：

   • 异常活化的炎症小体通过 caspase-1 依赖性途径切割 pro-IL-1β，生成过量成熟 IL-1β，引发不受控的炎症级联反应。
   • IL-1β 的持续释放导致全身性炎症状态，造成多器官损伤（如软骨、神经系统、视网膜）。

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病理机制

1. 炎症小体活化：

   • 冷炎素（NLRP3）作为炎症小体核心组分，生理状态下可被病原体或细胞损伤信号激活。CAPS 患者因基因突变使冷炎素蛋白处于持续活化状态，形成不依赖刺激的炎症小体复合物。
   • 活化的炎症小体招募 ASC 衔接蛋白和 caspase-1，形成信号转导平台。

2. IL-1β 过度生成：

   • 成熟 IL-1β 通过旁分泌和内分泌作用激活 IL-1 受体（IL-1R），诱导 NF-κB 和 MAPK 通路，促进其他促炎因子（如 IL-6、TNF-α）及急性期反应物（CRP、SAA）释放。
   • 长期高 SAA 水平可致淀粉样变性（尤其 MWS 患者），而中枢神经系统 IL-1β 浸润可导致慢性无菌性脑膜炎（NOMID/CINCA）。

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临床表现

1. 症状特征：
   • 发热：多为周期性发作（FCAS 可因寒冷诱发），体温波动于 38-40°C，持续 12-24 小时。
   • 皮肤病变：寒冷诱发的荨麻疹样皮疹（FCAS），或持续性荨麻疹伴瘙痒（MWS、NOMID），偶见中性粒细胞性皮肤病理性改变。
   • 关节症状：游走性关节痛或非侵蚀性关节炎（膝、踝、腕关节常见），NOMID 患者可伴骨骺过度生长导致关节畸形。
   • 眼部症状：结膜炎、葡萄膜炎、视乳头水肿（NOMID 特征性表现），严重者继发视神经萎缩。
   • 神经系统损害：NOMID/CINCA 患者可出现慢性脑膜炎（头痛、呕吐）、感音神经性耳聋、认知障碍及脑萎缩，婴儿期起病者常伴颅面畸形（前额突出、鞍鼻）。

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参考文献：《揭开IL-1介导的自身炎症性疾病神秘的面纱》(搜狐网)、《专题笔谈│系统性自身炎症性疾病的神经系统损伤》(搜狐网)、《独特的儿童周期性发热疾病: 家族性地中海热》(丁香园)、《Neurology临床推理：24岁男性步态障碍、听力损失伴反复发热》(中国医学论坛报社官网)