拉霍亚（2026年4月10日）——你最重要的生命伙伴之一是为所有细胞提供能量的线粒体。你与这些微小的细胞能量工厂有着15亿年的进化关系——但线粒体也带来了一些"负担"。很久以前，当线粒体与更大、更复杂的细胞结合时，它们带来了自己的DNA，而今天，这些线粒体DNA影响着人类健康。
索尔克研究所科学家正在探究这些影响的具体内容，其最新研究揭示了一种用于研究线粒体DNA在生理学、适应性、疾病机制和治疗开发方面作用的新型生物平台。研究人员已利用该平台生成了155种线粒体DNA突变细胞系库，并揭示了小鼠发育与线粒体功能之间的相关性。这一平台、细胞库及研究发现将加速线粒体疾病的治疗开发，同时帮助科学家治疗癌症或衰老等疾病中的线粒体功能障碍。
该研究于2026年4月10日发表在《美国国家科学院院刊》上，资金来自联邦研究拨款和私人慈善捐赠。
索尔克研究所基因表达实验室教授兼主任、分子与发育生物学March of Dimes讲席教授、资深合著者罗纳德·埃文斯博士表示："线粒体DNA以高速率积累突变，人类已发现260多种致病的线粒体DNA遗传突变。迄今为止，缺乏代表这种多样性的模型限制了机制洞察和治疗开发。我们的新平台将使科学家能够研究线粒体DNA在健康、疾病和进化中的变异，从而为线粒体疾病带来治疗创新。"
什么是线粒体疾病？
线粒体DNA承担着为能量生产创造所需蛋白质的极其重要工作——但它也有特别高的突变率，由于修复机制效率低下，这些突变会不断积累。因为线粒体是每个细胞必不可少的部分，其功能障碍可能导致全身功能障碍，尤其对大脑和心脏等高能量器官造成毁灭性影响。当细胞能量不足时，偏头痛、肌肉无力以及听力或视力丧失等症状开始显现。
线粒体功能障碍的长期和广泛影响使其研究尤为重要。多年来，确定特定线粒体DNA突变的结果一直是一个缓慢而艰巨的过程。研究人员会逐一创建具有不同线粒体DNA突变的小鼠模型，有时一个模型就需要数年时间。这是索尔克研究所科学家魏巍范博士在其科学生涯早期注意到的问题，也是他在博士生时期决心解决的问题。
"这项新工作都建立在我博士期间开发的原始平台之上，"该研究的第一作者兼合著者范博士表示，"那个平台效率低下——生成一个线粒体DNA突变体需要很长时间。通过一些技术改进和修改，这个新平台效率高得多，可以更轻松地创建数十个突变体。"
生物模型能告诉我们什么？
索尔克研究所的新模型是一种可扩展的、基于干细胞的平台，用于创建具有线粒体DNA突变的小鼠。一旦建立其中一只小鼠，研究人员就可以调查其特定线粒体DNA突变的具体症状以及这些症状产生的机制——这些见解可用于设计有针对性的治疗方法。
该平台始于一种称为线粒体DNA聚合酶的蛋白质，它生成随机突变的线粒体DNA。然后将这些突变的线粒体DNA转移到干细胞中，这些干细胞可以与小鼠胚胎整合，用于研究。
利用这一平台，索尔克团队生成了155种线粒体DNA突变细胞系库，每种都有其对线粒体功能的独特影响。随后，他们使用该库验证了这些细胞可用于生成具有单一线粒体DNA突变的小鼠。这些小鼠使他们发现了线粒体功能与早期胚胎发育之间的强相关性，表明正常发育需要基本的能量水平。
这一新资源如何改变线粒体疾病治疗？
范博士表示："我们的细胞库是一个巨大的里程碑，而且非常多样化，其多样性规模与已知的约260种人类致病突变多样性相似。通过这一突变细胞集合，我们不仅可以观察遗传突变，还可以观察基于环境线索或衰老等其他压力因素产生的突变。"
新的平台和细胞库正在打开线粒体DNA研究的新世界。随着能够更快地生成线粒体DNA突变体，线粒体疾病和功能障碍的治疗开发也将更快进行。小鼠模型已经是该领域的巨大进步，但研究人员也渴望在更符合人类实际情况的背景下转向人类模型。
埃文斯表示："大多数人类疾病都伴有或导致线粒体功能障碍。该领域进展一直有限，但这个新平台将推动大量重要研究，指向对抗线粒体疾病以及与线粒体功能障碍相关的疾病或状况（如癌症或衰老）的治疗方法。"
其他作者和资金
其他作者包括索尔克研究所的莉莲·克罗斯利、亨特·罗宾斯、明晓何、杨代、摩根·特鲁伊特、安妮特·阿特金斯和迈克尔·道恩斯，以及索尔克研究所和俄克拉荷马大学的Tae Gyu Oh。
该研究得到了美国国立卫生研究院（P01HL147835、DK057978、DK120515、1R21OD030076、CCSG P30CA23100、CCSG P30 CA014195、CCSG P30 CA014195、P30 AG068635）、海军部、海军研究办公室（N00014-16-1-3159）、Larry L. Hillblom基金会（2021-D-001-NET）、吴蔡人类表现联盟、Henry L. Guenther基金会和韦特基金会的支持。
关于索尔克生物研究所
索尔克生物研究所是由乔纳斯·索尔克（第一种安全有效小儿麻痹症疫苗的开发者）于1960年创立的独立非营利研究机构。该研究所的使命是推动基础性、协作性、敢于冒险的研究，以应对社会面临的最紧迫挑战，包括癌症、阿尔茨海默病和农业韧性。这种基础科学支撑着所有转化努力，产生能够在全球范围内实现新药物和创新的见解。
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