脆性X染色体Fragile X chromosome

更新时间：2025-10-09 15:50:52

脆性X染色体综合征的临床与医学定义及病因学特征

临床与医学定义

脆性X染色体综合征（Fragile X Syndrome, FXS）是一种遗传性疾病，主要由X染色体上的FMR1基因突变引起。该基因位于Xq27.3区段，负责编码FMRP蛋白，这是一种对神经发育至关重要的蛋白质。当FMR1基因出现异常扩增时，会导致基因功能丧失或减弱，从而影响大脑的正常发育。FXS是已知最常见的单基因遗传病之一，其特点是轻度到重度智力障碍、语言发展迟缓以及行为问题，如自闭症谱系障碍的症状。男性患者通常比女性表现出更严重的症状，因为男性只有一个X染色体，而女性有两条，即使一条受影响，另一条通常能够提供足够的正常基因产物来减轻症状。

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病因学特征

1. 基因突变机制：

• CGG重复序列扩展：在FMR1基因5'非翻译区存在一个CGG三核苷酸重复序列。正常情况下，这个序列重复次数较少（<45次）。当重复次数超过200次时，被定义为“全突变”，这导致FMR1基因启动子区域甲基化，从而使基因沉默不再表达FMRP蛋白。
• 前突变和中间突变：若CGG重复数介于55-200次之间，则称为“前突变”。这种情况下，虽然FMRP蛋白表达水平降低但未完全消失，因此患者可能无明显临床表现或仅有轻微症状；而介于45-54次之间的重复则归类为“中间突变”，通常不引起病症。

2. 遗传模式：

• FXS遵循X连锁显性遗传方式，即携带者母亲将带有突变的X染色体传递给子女的概率为50%，且儿子受累的风险高于女儿。值得注意的是，前突变携带者自身虽不受显著影响，但在生育过程中存在进一步扩展成全突变的风险，特别是当携带者为女性时，下一代患FXS的可能性增加。

3. 性别差异：

• 由于男性仅有一条X染色体，因此只要这条X染色体上存在FMR1基因全突变，就几乎一定会表现出典型FXS表型。相比之下，女性因具有两条X染色体，即便其中一条携带突变，另一条正常的X染色体往往能补偿部分功能损失，使得症状较男性轻或完全无症状。

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病理生理学

1. 神经发育影响：

• FMRP蛋白对于调控大脑内多种mRNA的翻译至关重要。它参与了树突棘形态的形成与维持，以及突触可塑性的调节过程。缺乏FMRP会导致神经元连接异常，影响学习记忆功能，进而引发认知障碍和其他神经系统相关症状。

2. 行为及认知缺陷：

• FXS患者常表现出注意力缺陷多动障碍(ADHD)、焦虑抑郁情绪障碍、社交沟通困难等心理行为问题，并伴有不同程度的语言交流能力下降。此外，约有三分之一至一半的FXS患儿同时符合自闭症诊断标准。

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参考文献：