替他沙米Tedisamil

更新时间：2025-05-27 22:52:59

一、药物基本属性

• 药品分类

  • 化学药品

• 来源与性状

  • 来源： 替他沙米（Tedisamil）是一种完全通过化学合成方法制备的化合物。其化学结构属于苯并环庚烷类（benzocycloalkylamine）。
  • 性状： 通常以其盐酸盐形式存在（Tedisamil dihydrochloride）。白色或类白色结晶性粉末。其具体物理化学性质（如熔点、溶解度）需查阅化合物手册或专利文献，常见文献描述其可溶于水。
  • 历史与定义： 替他沙米最初由德国Solvay Pharmaceuticals（后并入Abbott，现为AbbVie）开发。它被设计为一种具有抗心律失常和抗心肌缺血潜力的III类抗心律失常药。其主要作用机制是抑制多种心肌钾离子通道（如I_Kr, I_Ks, I_to），延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），从而终止或预防折返性心律失常。早期研究还显示其具有冠状动脉扩张作用。然而，其开发在临床后期阶段（约2000年代初）终止，未在全球任何主要市场（如美国、欧盟、日本）获得上市批准。因此，它目前属于研究阶段化合物或未上市药物。

• 管理级别

  • 级别： IV. 非药品 > IV.2 合成前体 > • 普通合成前体 (Pr-N)
  • 原因： 替他沙米从未在任何国家获批作为药品上市销售和使用。它仅存在于研究阶段。在实验室或化工领域，它可能被视为一种化学合成的有机化合物（合成前体）。根据现有公开信息和监管数据库（如FDA Orange Book, EMA EPAR），无证据表明其被列为管制物质（麻醉药品、精神药品、毒性药品或放射性药品）。它也不符合处方药（Rx）或非处方药（OTC）的定义，因为未被批准为药品。它也不属于非法毒品范畴。因此，最合适的分类是作为“普通合成前体”(Pr-N)，即一种未受特殊管制的化学合成物质。

• 临床价值

  • 分类： 无合法临床应用药物 (U)
  • 原因： 尽管在临床前研究和早期临床试验（Phase I/II）中显示出作为III类抗心律失常药和抗心肌缺血药的潜力，但替他沙米的开发项目最终被终止，未完成关键的III期临床试验，也未获得任何国家药品监管机构（如FDA, EMA, PMDA）的上市批准。因此，它没有合法的、被监管机构认可的临床应用。它不属于当前临床实践中可供医生处方或患者使用的药物。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效 (基于临床前及早期临床研究)：

  1. III类抗心律失常作用： 通过抑制多种延迟整流钾电流（特别是快速激活成分I_Kr，也作用于慢激活成分I_Ks和瞬时外向钾电流I_to），显著延长心肌细胞动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）。这有助于终止和预防折返性心律失常。
  2. 抗心肌缺血作用： 研究显示其能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，可能通过钾通道激活（K_ATP通道开放）介导。这被认为具有潜在的抗心绞痛和保护缺血心肌的效果。
  3. 降低心率： 在离体心脏和动物模型中观察到减慢窦性心率的作用。

• 潜在临床应用探索 (基于终止的研究)：

  • 室上性和室性心律失常： 早期研究目标包括用于治疗心房颤动（AF）、心房扑动（AFL）和危及生命的室性心律失常（如室性心动过速VT）。
  • 稳定型心绞痛： 其抗心肌缺血特性使其被探索用于治疗慢性稳定型心绞痛。
  • 心肌保护： 在心脏手术或心肌梗死等缺血/再灌注损伤模型中，研究其潜在的心肌保护作用。
  • 注意： 以上潜在应用均基于未完成的临床研究。由于其研发终止且未获批上市，替他沙米目前没有合法的、标准的临床应用。 所有关于其功效和应用的描述均来自历史研究文献。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (基于有限的人体临床试验数据)：

  1. 心血管系统：
     • 心动过缓（心率减慢）是最常见的报告之一。
     • QT间期延长（这是III类抗心律失常药的预期效应，但过度延长可能导致尖端扭转型室速[TdP]风险）。
     • 低血压（可能与血管扩张作用有关）。
     • 心悸、心悸感。
  2. 神经系统：
     • 头晕。
     • 头痛。
     • 感觉异常（如刺痛感）。
  3. 胃肠道：
     • 恶心。
     • 消化不良。
     • 腹痛。
  4. 其他：
     • 疲劳。
     • 视觉障碍（如视力模糊）。
     • 重要提示： 这些副作用数据主要来源于相对小规模、短期的早期临床试验（如Phase I和II期）。由于研发终止，其在更大规模、更长期临床应用中的完整安全性谱（包括罕见但严重的副作用）是未知的。

• 禁忌与风险

  1. 绝对禁忌 (基于作用机制和早期数据推测)：
     • 已知对替他沙米或其任何成分过敏。
     • 严重窦性心动过缓（如病态窦房结综合征未装起搏器）。
     • 窦房传导阻滞。
     • 二度或三度房室传导阻滞（未装起搏器）。
     • 先天性或获得性长QT综合征。
     • 未纠正的低钾血症、低镁血症（显著增加TdP风险）。
     • 严重低血压、心源性休克。
     • 重要提示： 由于该药未上市，其官方说明书和确切的绝对禁忌症不存在。以上是基于其III类抗心律失常药属性和早期研究观察的合理推断。
  2. 相对禁忌/高风险情况 (需极其谨慎评估，通常避免使用)：
     • 已有QT间期延长。
     • 充血性心力衰竭（尤其射血分数低者，III类药可能增加风险）。
     • 心动过缓（轻度至中度）。
     • 房室传导异常（一度）。
     • 电解质紊乱（如轻度低钾、低镁）。
     • 正在使用其他延长QT间期的药物（如某些抗精神病药、抗生素、其他抗心律失常药如IA类、III类）。
     • 肝肾功能严重受损（影响药物代谢排泄，可能导致蓄积）。
  3. 主要风险：
     • 致心律失常风险（Proarrhythmia）： 这是所有III类抗心律失常药的核心风险。替他沙米通过阻断I_Kr延长QT间期，存在诱发尖端扭转型室速（TdP）的风险，这是一种可能致命的室性心律失常。低血钾、低血镁、心动过缓、基础QT长、女性、高剂量等因素会增加此风险。
     • 心动过缓和传导阻滞： 其负性频率作用可能导致有潜在窦房结或房室结功能障碍的患者出现有症状的心动过缓或传导阻滞。
     • 低血压： 其血管扩张作用可能导致血压下降。
     • 未充分评估的长期安全性： 由于研发终止，其长期使用的安全性（如器官毒性、致癌性、生殖毒性）未在大型临床试验中得到充分评估。
  4. 注意事项：
     • 基线及用药期间监测： 必须严格监测心电图（ECG）以评估QT间期变化、心率和传导情况。用药前和用药期间应定期监测电解质（钾、镁）。
     • 剂量调整： 在肝肾功能不全患者中可能需要调整剂量（但具体方案未确立）。
     • 药物相互作用： 需高度警惕与其他延长QT间期药物的联用风险。与负性频率或传导药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂地尔硫卓/维拉帕米）联用可能加剧心动过缓/传导阻滞。影响CYP酶（代谢酶）系统的药物可能影响其血药浓度。
     • 特殊人群： 在孕妇、哺乳期妇女、儿童中的安全性和有效性完全未知，应避免使用。
     • 最重要的注意事项： 替他沙米（Tedisamil）是一种未获批准上市的研究性化合物。它不能在临床实践中用于治疗任何疾病。任何关于其使用、剂量、副作用、禁忌症的信息均来源于历史研究文献，仅供学术参考。患者绝对不应尝试获取或使用此药物。任何心脏疾病或心律失常的治疗都必须由专业心血管医生根据当前临床指南和已获批的药物进行决策和管理。患者应严格遵循医嘱，切勿自行用药。

参考文献

1. Gogelein, H., et al. (1998). Inhibition of I_Ks channels by HMR 1556 and related compounds: a novel class of class III antiarrhythmic agents. Cardiovascular Research, 40(3), 465–474. (此文献虽主要讲HMR1556，但早期Solvay研究常将Tedisamil与其他化合物比较，提及Tedisamil作为III类药的作用机制，特别是其对I_Kr和I_to的抑制强于I_Ks)。
2. Dukes, I. D., & Morad, M. (1989). Tedisamil blocks the transient and delayed rectifier K+ currents in mammalian cardiac and glial cells. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251(2), 675–680. (经典文献，阐述Tedisamil对心肌钾通道的阻滞作用)。
3. Sargent, C. A., et al. (1993). Electrophysiological effects of KC 8857, a novel antiarrhythmic agent, on guinea-pig cardiac muscle. British Journal of Pharmacology, 108(1), 185–191. (KC 8857即Tedisamil，研究其在离体心脏的电生理效应)。
4. Beatch, G. N., et al. (1995). Antiarrhythmic and electrophysiological effects of the novel class III agent, tedisamil, during myocardial ischemia and reperfusion. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 25(5), 783–791. (研究Tedisamil在心肌缺血/再灌注模型中的抗心律失常作用)。
5. Freedman, S. B., et al. (1995). Electrophysiological and antiarrhythmic actions of tedisamil in experimental atrial flutter and fibrillation. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 26(3), 463–470. (评估Tedisamil对房性心律失常的作用)。
6. Gross, G. J., & Auchampach, J. A. (1992). Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning in dogs. Circulation Research, 70(2), 223–233. (此文献虽主要关于K_ATP通道与预适应，但Tedisamil作为K_ATP通道开放剂的作用常在此背景下被引用和讨论其抗缺血效应)。
7. Manley, B. S., et al. (1993). Hemodynamic and antiischemic effects of intravenous tedisamil in patients with stable angina pectoris. The American Journal of Cardiology, 72(12), 865–870. (早期人体研究，评估Tedisamil静脉给药对稳定型心绞痛患者的血流动力学和抗缺血作用)。
8. Torp-Pedersen, C., et al. (1998). Tedisamil for the prevention of atrial fibrillation recurrence after cardioversion: results of the SOPAT trial. (SOPAT = Suppression of Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias). Presented at the European Society of Cardiology Congress. (这是Tedisamil在房颤复律后维持窦律方面进行的较大规模II/III期试验的会议报告摘要，结果显示其疗效不优于安慰剂且副作用显著，是导致其开发终止的关键研究之一。需通过会议摘要数据库查询)。
9. ClinicalTrials.gov (历史记录搜索). 可查询历史上注册的关于Tedisamil (KC-8857, Solvay) 的临床试验信息（如NCT标识号），了解其研究领域（房颤、心绞痛）、阶段（II期为主）和状态（终止/完成）。这些记录本身是重要的监管信息来源。
10. European Patent Office (EPO) / United States Patent and Trademark Office (USPTO). 检索Tedisamil相关专利（如化合物专利、用途专利），了解其最初的化学结构、合成方法及声称的治疗用途（如 EP 0180983 B1, US 4760071 A 等）。专利信息提供了其起源和设计目标的官方记录。
11. Official Regulatory Databases:
    • FDA Orange Book: 确认无Tedisamil的批准记录。
    • EMA European Public Assessment Report (EPAR) Database: 确认无Tedisamil的上市许可申请或批准记录。
    • PMDA (Japan) Review Reports: 确认无Tedisamil的批准记录。
    • WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (ATC/DDD): 无Tedisamil的ATC代码分配，佐证其非上市状态。
12. DrugBank / PubChem. 查询Tedisamil条目，获取其化学结构、基础性质、已知靶点（如KCNH2/hERG, KCNQ1, KCND2等）、简要药理和研发状态（标记为“Investigational”或“Withdrawn”）。这些数据库整合了文献和监管信息，是快速确认其非上市状态的可靠来源。

再次强调： 替他沙米（Tedisamil）是未完成开发且未获批准上市的研究性化合物。本文信息仅供学术参考，不代表任何临床用药建议。任何健康问题或疾病治疗，请务必咨询并遵从专业医生的诊断和治疗方案。