阿尔茨海默病影响约720万65岁及以上的美国人，根据阿尔茨海默协会。目前的测试通常测量血液或脊髓液中两种蛋白质——β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）的水平，但这些标志物可能无法完全捕捉与疾病进展相关的早期生物学变化。
现在，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家开发了一种基于血液的方法，该方法检查蛋白质在血液中的折叠方式，而不仅仅是测量它们的浓度。他们的研究发表在2026年的《自然·衰老》（Nature Aging）上，报告称三种血浆蛋白的结构差异与疾病状态相关，并且能够以高精度区分...以高准确性区分认知正常个体与阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者。这项新测试可能有助于将诊断和干预提前到更早的阶段。
阿尔茨海默病长期以来与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结相关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态的更广泛崩溃，蛋白质稳态是保持蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统。
随着年龄增长，这一系统衰退，蛋白质在产生和维持过程中更容易出现错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，血液中循环的蛋白质可能也会出现类似的结构变化。
为了测试血液蛋白质的结构变化能否作为疾病标志物，团队分析了520人的血浆样本，分为三组：认知正常成年人、轻度认知障碍患者和确诊阿尔茨海默病的患者。利用质谱法，研究人员测量了特定蛋白质位点的暴露或掩埋程度——这是结构变化的指标——并使用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果显示，在所有患者组中有一个一致的趋势：随着阿尔茨海默病进展，某些血液蛋白质在结构上变得“更不开放”。这些结构变化比单独测量蛋白质水平提供了更强的区分疾病阶段的信号。
在数百个候选蛋白中，有三个蛋白脱颖而出：C1QA，参与免疫信号传导；簇蛋白，与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除相关；以及载脂蛋白B，帮助运输血液中的脂肪并对血管健康起作用。
“相关性令人惊讶，”合著者、斯克里普斯研究所高级科学家卡西米尔·班伯格说。“在三种不同蛋白质上发现三个赖氨酸位点与疾病状态如此高度相关，这非常出乎意料。”
这些蛋白质中特定位点的结构差异使研究人员能够以大约83%的总准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在双向比较中，例如区分健康个体与轻度认知障碍患者，准确率超过93%。
这三种标志物模型在不同独立队列中表现一致，并且在数月后的随访样本中依然准确。在相隔数月采集的重复血样中，该小组以约86%的准确率分类疾病状态，并反映了一段时间内诊断状态的变化。结构评分还与认知测试得分强相关，并与脑萎缩的MRI测量值中等相关。
总之，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可以为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白测试提供补充信息。通过针对与潜在疾病生物学相关的结构变化，这可能有助于区分疾病阶段、追踪进展以及衡量治疗效果是否有效。
“早期检测阿尔茨海默病的标志物对开发有效疗法绝对至关重要，”耶茨说。“如果在造成显著损害之前开始治疗，就有可能更好地保护长期记忆。”
这种新的血液测试需要在更长的随访期内进行更大规模的验证研究，才能用于临床。研究人员还在探索是否可以将相同的结构分析技术应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
参考文献：Son A, Kim H, Diedrich JK, et al. Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nat Aging. 2026. doi:10.1038/s43587-026-01078-2
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