研究人员开发了一种新型血液检测方法，通过分析蛋白质的物理形状而非仅计数其数量来检测阿尔茨海默病。这种结构方法能准确区分疾病阶段，并为遗传风险和行为症状在男性和女性之间的差异提供了全新见解。该研究结果近期发表于《自然·衰老》期刊。
正常的细胞功能依赖于一套严格的质量控制系统，该系统将蛋白质折叠成精确的三维形状。当人们衰老时，这一系统失效，错误折叠的蛋白质会积累并扰乱正常的生物过程。在阿尔茨海默病等疾病中，有缺陷的蛋白质在记忆丧失或其他认知问题出现前数年就已在大脑中累积。
历史上，大多数诊断性血液检测都侧重于测量特定疾病相关蛋白质的总浓度。研究团队怀疑，检测这些蛋白质的物理结构可能比仅靠表达水平揭示更多疾病机制。他们认为，追踪血液中蛋白质形状的变化可以提供认知衰退的早期预警信号。
该研究由加州斯克里普斯研究所的Ahrum Son领导，John R. Yates III监督，并与蔚山大学、忠南大学、堪萨斯大学医学中心和加州大学圣地亚哥分校的同事合作。团队旨在绘制记忆受损不同阶段蛋白质的结构修饰图谱。
研究人员分析了520名志愿者的血浆样本，包括健康个体、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者。根据研究公告，“这些个体是美国国家老龄化研究所资助的堪萨斯州和加利福尼亚州阿尔茨海默病研究中心的志愿者研究参与者，他们每年都会前来接受访问。”
为了检测蛋白质形状，团队采用了化学标记技术结合质谱分析。质谱是一种根据分子质量和电荷识别分子的分析工具，使科学家能够了解样本的精确组成。这种组合方法使研究人员能够绘制参与者血液中循环的蛋白质图谱。
这种化学标记方法可以测量蛋白质的哪些部分暴露于周围液体，哪些部分隐藏在折叠结构内部。当蛋白质错误折叠时，通常隐藏的部分会暴露出来，或者通常暴露的部分会被困在内部。通过量化整个血液样本中的这些结构变化，研究人员创建了一个与认知衰退相关的形状变化综合图谱。
团队首先研究了载脂蛋白E，这是一种在血液中运输胆固醇的蛋白质。人类通常遗传这种蛋白质的三种基因变异之一。其中一种特定变异已知会大幅增加患阿尔茨海默病的风险。
研究人员绘制了这些遗传差异如何物理性地改变血液中其他相互作用蛋白质的形状。他们发现，高风险基因变异导致周围蛋白质网络出现独特的结构构型。这表明遗传风险可能通过其他重要分子的物理变形来体现。
接下来，研究人员研究了蛋白质形状与神经精神症状（如焦虑、冷漠和幻觉）之间的关系。他们指出，几乎所有阿尔茨海默病患者都会经历这些行为变化，但男性和女性通常表现出不同的症状模式。研究人员探索了物理蛋白质变化是否有助于解释这些观察到的行为差异。
结构蛋白质谱揭示了性别之间的显著差异：物理蛋白质变化与情绪和行为症状严重程度的相关性在男性和女性中不同。在疾病晚期组中，女性的认知障碍和情绪障碍评分高于男性。蛋白质形状的变化准确反映了这些基于性别的症状严重程度差异。
为了将这些广泛的生物学观察转化为实用的筛查工具，团队测试了18种不同的机器学习算法。机器学习涉及训练计算机程序识别大型数据集中的模式。他们寻求一种自动化方法，仅根据患者的血液蛋白质结构来预测其认知状态。
在所有测试的计算方法中，深度学习模型表现最佳。深度学习使用分层人工神经网络以模仿人脑的方式处理数据。该算法最终识别出三种特定蛋白质（C1QA、CLUS和ApoB）的结构变化模式。
这三种蛋白质参与免疫反应、废物清除和脂质运输。这个三标记面板以83.44%的准确率成功区分了健康衰老、轻度认知障碍和完全阿尔茨海默病。该模型在无需任何患者临床诊断先验信息的情况下实现了这一目标。
当仅比较两组时，该模型以高精度区分了健康个体与轻度认知障碍患者，并且同样准确地区分了轻度认知障碍与晚期阿尔茨海默病。这些结构变化还与大脑的物理变化（如脑液腔的扩大）相关。
研究人员将他们的结构模型与仅测量蛋白质数量的传统模型进行了比较。在患者分类方面，结构模型远远优于基于数量的方法。这表明结构数据比单纯的蛋白质丰度具有更强的诊断能力。
研究人员还在50名追踪数月的参与者身上测试了该模型。该工具正确识别其疾病进展状态的准确率为86%。这证实了蛋白质形状特征会随疾病恶化而动态变化。
尽管这一诊断面板前景广阔，但研究也存在一些局限性。在血液制备过程中，研究人员必须去除高丰度蛋白质才能检测到较稀有的蛋白质。这一必要的过滤步骤可能意外地移除了一些附着在高丰度蛋白质上的疾病相关蛋白质。
这种去除意味着一些有用的生物标志物可能在分析开始前就已经丢失。此外，该研究的纵向部分追踪了相对较少的患者，且时间不足一年。在这短暂的随访期内观察到的变化在预测长期疾病轨迹方面并未达到统计显著性。
研究团队指出，要完全测试该工具的临床实用性，需要对更大的患者群体进行多年追踪。尽管存在这些限制，该研究为新型诊断测试奠定了坚实基础。通过关注分子的物理形状，临床医生可能很快就能更详细地了解大脑退化的早期阶段。
这些发现为监测疾病对实验性治疗的反应开辟了全新的途径。随着研究人员不断完善该测试，它可能成为常规体检的一部分，从而使医生能够在疾病过程中更早地进行干预。
研究团队对新型诊断测试的意义表达了兴奋。“通过这项工作，我们建立了一个潜在的新型生物标志物面板，揭示了传统方法无法看到的与阿尔茨海默病相关的蛋白质结构破坏，”斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学教授Yates表示。“这种方法能准确区分疾病阶段，意味着它可能有助于实现更早的诊断。”
该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。研究论文题为“血浆蛋白的结构特征对阿尔茨海默病状态进行分类”，作者为Ahrum Son、Hyunsoo Kim、Jolene K. Diedrich、Casimir Bamberger、Heather M. Wilkins、Jeffrey M. Burns、Jill K. Morris、Robert A. Rissman、Russell H. Swerdlow和John R. Yates III。
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