AI与QSAR建模如何加速基于配体的药物设计 - 创新药物

基于配体的药物设计通过使研究人员能够在无需生物靶点完整结构数据的情况下识别有前景的治疗药物，正在变革药物发现领域。现代与人工智能集成的QSAR模型、药效团映射和强化学习框架正在加速药物发现时间线，同时提高对难以靶向蛋白的预测准确性。

数十年来，药物开发主要依赖结构"锁"来设计分子"钥匙"。然而，随着现代医学界日益研究"暗蛋白质组"（即具有高度灵活性和有时瞬时结构的未知或研究不足的蛋白质）的药理潜力，评论指出传统映射方法已达到其极限。

基于配体的药物设计(LBDD)提供了一种可能的解决方案。该方法利用先前研究的活性化合物已知的化学特性和生理效应作为"记忆"，然后用于预测新的治疗药物，而无需靶点本身的原子级图谱。

LBDD increasingly结合了经典定量构效关系(QSAR)建模与生成式人工智能(AI)的优势，包括深度学习和强化学习框架，使研究人员能够将长达十年的发现时间线压缩至短短数月。

本文回顾了基于配体的药物设计的最新进展，重点关注Activity Cliff-Aware强化学习(ACARL)和深度图神经网络等计算框架，这些框架帮助研究人员解决数据偏差问题并识别细微的结构-活性模式。

文章强调，随着Rentosertib等AI发现的候选药物在临床试验中取得积极的疗效和安全性结果，基于配体的AI的出现预示着一个未来：结构数据的缺失不再阻碍救命药物的发现。

为什么基于配体的药物设计仍然重要

LBDD是一种机器（通常是人工智能[AI]）辅助的新型药物发现和开发方法。该方法通过分析已知与生物靶点相互作用的分子来工作，而不是通过实验识别和验证靶点特定的三维(3D)结构——这一过程漫长且资源密集。

虽然这是一种相对较新的药物开发方法，但LBDD仍然是制药研究的基础和不断增长的支柱，特别是在潜在生物靶点的3D结构不可用或不足以进行基于结构的方法的情况下。

尽管冷冻电子显微镜等当代技术的进步扩大了已知蛋白质结构的库，但该领域的评论指出，人类蛋白质组的相当大一部分由于固有的蛋白质灵活性或体外不稳定性而仍然"不可成药"。在这些情况下，LBDD有效地将分析重点从生物受体的结构转移到先前确定为与其相互作用的小分子（"配体"）上。

LBDD方法的逻辑框架根植于"相似性原则"，该原则表明具有相似物理化学性质的分子可能表现出相似的生物活性。这一原则的好处意味着LBDD技术不仅是结构数据有限时的次要后备方案，而且是一种提供关于相互作用熵的独特见解的补充策略。

通过建立结构与活性之间的定量相关性，LBDD能够优先考虑用于合成的分子，大大减少了与传统高通量筛选相关的时间和财务负担。

当代文献的评论经常揭示，历史上，配体中心设计是理性药物设计的主要驱动力，早于蛋白质结构的广泛可用性。AI时代的到来使这一领域重新焕发活力，现已发展成为一种与深度学习集成的高通量计算学科。

最近的评论进一步强调，AI增强的QSAR平台 increasingly与组学数据集、云计算基础设施和真实世界生物医学证据集成，以支持可扩展的虚拟筛选和个性化治疗设计。

QSAR建模如何帮助预测药物活性

LBDD的核心是通过定量构效关系(QSAR)建模将分子结构与生物效价相关联。此过程将化学结构转换为称为分子描述符的数值表示。

这些描述符主要按维度分类：0D描述符包括基本原子计数；1D描述符捕获官能团；2D描述符利用拓扑指数反映连通性；3D描述符关注分子体积和静电势；4D描述符包含构象集合。

现代AI集成QSAR工作流程还采用直接从分子图或SMILES字符串中使用图神经网络和Transformer架构派生的学习分子表示（"深度描述符"）。

现代QSAR工作流程涉及通过将半最大抑制浓度(IC50)值转换为负对数pIC50标度(pIC₅₀ = -log₁₀(IC₅₀ x 10^-9))来标准化数据集，以确保适合回归的线性分布。

随后，统计算法（主要是多元线性回归[MLR]和支持向量机[SVM]）建立候选配体与靶标底物之间的数学关系：活性 = f(物理化学+结构描述符)。

最近的研究在针对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)抑制剂的研究中描述了这一过程，其中"遗传算法(GA)"被用于选择最佳描述符（化合物）子集，最大化调整后的R²值，同时惩罚模型复杂性。

KRAS抑制剂预测模型的比较研究表明，偏最小二乘(PLS)和随机森林(RF)算法在预测稳健性方面通常优于更简单的线性方法，特别是在处理非线性描述符交互时。

什么是药效团映射及其应用

药效团映射是识别定义生物活性的"药理学"特征的空间排列的过程：氢键供体/受体、疏水中心和可离子化基团。全面的药效团模型充当3D蓝图，使研究人员能够筛选广泛的化合物库，寻找匹配特定生物功能定义的空间约束的配体分子。

例如，在Dong与Hao(2025)针对VEGFR-2和c-Met的研究中，研究人员从ChemDiv数据库筛选了超过128万个化合物。这种筛选使研究能够识别富集因子(EF)超过10.0的药效团，从而以传统方法所需时间的一小部分和成本隔离出18个高潜力双抑制剂。

现代药效团映射协议通常将药物相似性过滤器（如Lipinski和Veber规则）集成到筛选过程中，当与随后确定结合模式的分子对接相结合时，已被发现显著提高算法准确性。

Reza及其同事(2026)最近证明，药效团映射方法使团队能够针对LKB1蛋白（这里，二甲双胍和苯乙双胍作为对照配体来过滤药物样先导物）从天然产物活性和物种来源(NPASS)数据库映射超过29,000种植物化学物质。该领域的最新研究确立了配体基础查询与结构精化的这种集成为虚拟筛选的最新状态。

相似性搜索和预测建模如何支持药物设计

人工智能(AI)在传统LBDD方法中的相对近期整合已将该领域从主要是描述性学科转变为生成框架。现代深度学习模型，特别是图神经网络(GNNs)，使网络能够直接从原始化学图中识别和"学习"相关特征，其中原子表示为节点，键表示为边。

基于Transformer的架构和强化学习系统 increasingly被整合到从头分子设计工作流程中，因为它们可以同时优化多个生物和药代动力学终点的化合物。

这种整合，加上现代数据中心前所未有的计算能力，已经促进了临床成功。Insilico Medicine的Rentosertib(ISM001-055)，一种通过Pharma.AI平台发现的首创TRAF2和NCK相互作用激酶(TNIK)抑制剂，从靶点发现到IIa期试验仅用了不到30个月。这一过程是有史以来报告的最快药物发现管道之一，据估计，如果没有AI辅助，可能需要数十年。

其他AI设计的候选药物，如Exscientia的用于强迫症(OCD)的DSP-1181，在不到12个月的发现后进入I期试验，突显Rentosertib并非例外，而是可能代表AI辅助"压缩"药物开发时间线的新常态。

此外，AI发现的药理候选物的疗效与传统发现的药物相当或超过。在临床评估中，Rentosertib在12周时显示出强制肺活量(FVC)剂量依赖性改善98.4 mL，而安慰剂组则下降62.3 mL。

最近方法学上最重大的进展之一是Activity Cliff-Aware强化学习(ACARL)的出现，它明确建模"活性悬崖"，其中微小的结构变化可产生生物活性的重大变化。通过整合对比强化学习损失函数和活性悬崖指数，ACARL框架改善了高亲和力分子的生成，同时更准确地捕获传统机器学习系统经常错过的不连续结构-活性关系。

基于配体的药物设计的优势与局限

关于配体基础药物设计的评论强调，该平台的主要优势在于其异常的速度和较低的数据要求。与基于结构的方法不同，LBDD不需要生物靶点的原子级图谱，使其成为"暗蛋白质组"的关键工具，其中实验靶点数据成本高昂。

最近的评论还强调，AI辅助计算管道通过在化学合成和生物测试开始前优先考虑有前景的化合物，显著降低了临床前失败率。

现代LBDD方法还被证明通过在实验室合成开始前从数十亿分子的数据库中优先选择化合物来加强早期发现。相比之下，传统的早期发现通常需要合成正在调查的每个分子，这是一个极其昂贵的过程，需要多年的反复试验。

尽管有这些优势，评论警告说，关于预测准确性和数据质量的重大挑战仍然存在。科学家已经确定了活性悬崖，其中微小的结构修饰可能导致生理活性的巨大变化，而标准机器学习模型通常无法预测，从而大大限制了它们的准确性。

此外，"垃圾进，垃圾出"的限制仍然是结构性限制。一项探索QSAR方法局限性的评论发现，公共数据库中的重复条目或冲突测量显著扭曲相似性关系并夸大性能指标，导致错误结果。

采样偏差，特别是在AI模型训练数据中，也限制了泛化能力，因为针对狭窄化学类别（如农药）训练的模型在应用于结构无关的治疗化合物时通常失败。

额外的监管问题包括模型可解释性、可解释性、数据集治理和可重复性，欧洲药品管理局(EMA)和世界卫生组织(WHO)等机构 increasingly强调这些问题。

虽然公共卫生机构和监管机构，如美国食品药品监督管理局[FDA]和EMA，旨在通过风险分级框架和可信度评估解决这些局限性，但该领域的快速发展意味着产品和方法论的标准化在全球范围内仍然缺乏。

WHO和EMA指南文件进一步指出，将AI训练数据集中的偏差最小化、确保模型验证的透明度以及保持人工监督将是值得信赖的AI辅助药物开发的基本前提。

参考文献

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