GLP-1药物在减重方面效果显著，但常伴随不良副作用。研究人员表示，更深入理解其作用机制或可提供解决方案。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂已彻底改变减重治疗方式。然而，约半数服用这些药物的患者因不良副作用在一年内停药。因此，国家药物滥用研究所神经内分泌学家洛伦佐·莱吉奥（Lorenzo Leggio）表示：“进一步理解GLP-1疗法的作用机制至关重要。”他在2025年神经科学学会会议上主持了GLP-1专题新闻发布会。
在该场会议中，四位专家讨论了基于GLP-1的治疗对大脑和生理的影响。其中两位介绍了GLP-1激动剂如何导致呕吐和口渴抑制等不良副作用的最新发现，另两位则探讨了GLP-1疗法的新方向。
GLP-1药物的积极与消极效应紧密交织
密歇根大学神经科学家沃伦·亚卡维奇（Warren Yacawych）及其团队试图将GLP-1药物的期望效果（减少食物摄入和减重）与其不良伴随症状（如恶心和呕吐）分离开来。他们利用小鼠研究了脑干中的两个区域：孤束核（NST）和最后区（AP），分别与饱腹感和呕吐反应相关。
研究发现，内源性GLP-1与孤束核中的受体相互作用对减重至关重要，但在最后区则不然。然而，GLP-1激动剂的作用方式似乎不同：直接将药物注射到最后区（而非孤束核）可导致减重。亚卡维奇指出，这表明GLP-1的期望效果与不良副作用确实紧密交织。“我们认为，目前很难将恶心等副作用与GLP-1的预期效果（如减重）分离开来，”他补充道。
大鼠模型为GLP-1口渴抑制提供新见解
GLP-1激动剂还可能导致口渴抑制，尽管这一副作用报道较少。布法罗大学摄食行为研究员德里克·丹尼尔斯（Derek Daniels）表示：“几乎每次我做报告时，都有听众提到服用GLP-1药物后‘不再感到口渴’。”他补充道，考虑到药物其他副作用（如呕吐和腹泻）会导致脱水，口渴抑制问题尤为严重。
丹尼尔斯团队利用布雷特尔伯勒大鼠（Brattleboro rats）研究GLP-1药物如何调节口渴和饮水行为。这种大鼠是尿崩症（一种罕见疾病）的常用动物模型，会导致动物过度排尿并随之大量饮水。研究人员发现，大脑中的中缝前核（median preoptic nucleus）很可能介导了GLP-1药物对口渴的影响。丹尼尔斯表示，该发现与过去将该区域与口渴和饮水行为相关联的研究一致。他补充道，这一发现为研究人员提供了新方向，可设计靶向“有益区域而非有害区域”的药物。
联合催产素使用GLP-1激动剂可增强减重效果且无胃肠道副作用
催产素俗称“爱情激素”，以促进信任和依恋感著称。但该激素还与增强韧性相关，并像GLP-1一样，能减少食物摄入和促进减重。
华盛顿大学内分泌学家厄尼·布莱文斯（Ernie Blevins）及其同事向肥胖大鼠共同给予催产素和低剂量替泽帕肽（tirzepatide，一种模拟GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双重作用的激动剂），发现联用效果比单一治疗更显著。研究人员还发现，该治疗未引发GLP-1激动剂常见的胃肠道副作用。他们认为，这一发现或可解决导致众多患者放弃GLP-1药物的问题。
小分子GLP-1药物靶向大脑情感和奖励中枢
肽类GLP-1激动剂难以制造、储存和给药——必须注射。制药公司一直尝试开发可口服且货架稳定的非肽类小分子GLP-1激动剂，例如辉瑞和礼来分别研发的达努格列普隆（Danuglipron）和奥福格列普隆（Orforglipron）。弗吉尼亚大学神经科学家阿里·居勒（Ali Güler）表示：“但目前我们对其作用机制知之甚少。”
为填补这一空白，居勒团队“人源化”了小鼠的GLP-1受体，并研究这些小分子如何在小鼠大脑中发挥作用。据居勒介绍，最令人惊讶的发现是这些药物“激活了情感中枢并参与了大脑的奖励机制”。
当研究人员给予小鼠“标准”饮食（居勒形容为相当于人类沙拉的食物）时，药物无效；而当给予“高奖励性”食物（相当于人类汉堡）时，服药动物进食量减少。研究人员发现，小分子GLP-1药物显著降低了多巴胺（一种与奖励驱动行为相关的神经递质）的释放量，“本质上改变了动物对食物奖励性的感知”。
居勒希望，该发现能指导未来研发靶向大脑特定区域（如奖励中枢）的GLP-1药物。他补充道，这些药物对大脑情感和奖励通路的影响还表明，它们或可被重新用于治疗肥胖以外的其他疾病，例如物质使用障碍。
参考文献
- Weiss T, 等. 2型糖尿病患者启动胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗后的实际体重变化、依从性和停药情况. BMJ Open Diabetes Research & Care. 2022;10(1):e002517.
- Do D, 等. 肥胖和/或2型糖尿病患者中GLP-1受体激动剂的停药情况. JAMA Network Open. 2024;7(5):e2413172.
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