衰老是人类健康面临的最严峻挑战之一，造血系统的逐渐衰退是导致免疫能力下降和疾病易感性增加的关键因素。造血干细胞(HSCs)作为负责终生血液再生和免疫细胞更新的基础单位，在这一衰退过程中处于核心地位。日本东京大学与美国圣裘德儿童研究医院的最新合作研究揭示了HSC衰老的分子基础，发现坏死性凋亡相关蛋白MLKL(混合谱系激酶结构域样蛋白)具有非经典、非致死性作用，能够驱动线粒体功能障碍和干细胞退化。
传统上，MLKL主要在坏死性凋亡的背景下被研究，这是一种具有炎症后果的程序性细胞死亡形式，依赖于受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)。然而，这项于2026年4月6日发表在《自然·通讯》上的新研究基于一个意外观察：尽管反复暴露于化疗类似物5-氟尿嘧啶造成的造血应激，MLKL基因敲除的老年小鼠仍显著保持了造血功能。引人注目的是，这种功能保持并未伴随干细胞存活率的明显差异，表明MLKL具有超越其经典致死作用的功能。
衰老的造血干细胞通常丧失了强大的自我更新能力和平衡的谱系分化能力，反而倾向于过度产生髓系细胞而牺牲淋巴细胞群。这种不平衡导致老年人适应性免疫力下降。这些转变的机制是多方面的，涉及DNA损伤累积、染色质重塑、慢性低度炎症("炎性衰老")以及骨髓微环境的变化。然而，各种细胞应激如何导致HSC功能受损的确切机制一直是个未解之谜。
在这项开创性研究中，研究团队运用了一系列复杂的基因工程小鼠模型，包括MLKL和RIPK3敲除株，以及配备福斯特共振能量转移(FRET)生物传感器的工程报告小鼠，以实时监测MLKL激活情况。这些模型使研究人员能够以前所未有的洞察力了解在模拟衰老的压力条件下（如系统性炎症触发、复制应激和致癌挑战），造血干细胞中MLKL信号传导的时空动态。
以骨髓移植为中心的功能检测显示，与野生型小鼠相比，MLKL缺陷小鼠保持了显著的造血再生能力。这种再生能力与线粒体完整性的保持相关，研究人员通过高分辨率电子显微镜、线粒体膜电位检测和全面的代谢分析详细阐述了这一点。值得注意的是，在压力HSCs中MLKL的激活主要定位于线粒体，它并未引发细胞死亡，而是引起了线粒体结构和功能的特定改变。
这些线粒体扰动包括破坏膜电位（ATP合成的关键因素）以及透射电子显微镜下可见的形态学异常。这种线粒体损伤导致细胞能量稳态下降，与干细胞衰老的经典标志相关，包括自我更新能力下降和向髓系分化倾斜。这一发现揭示了MLKL作为应激响应因子的关键作用，它能直接调节线粒体健康，独立于其在坏死性凋亡通路中的作用。
关键的是，MLKL的删除或药物抑制缓解了这些表型，即使在持续暴露于系统性应激的情况下，也能保持HSC功能并限制DNA损伤累积。这一发现表明，MLKL主要通过细胞器水平和转录后过程发挥作用，而非通过改变基因转录或染色质可及性（传统衰老理论所强调的）。RNA测序数据和转座酶可及染色质检测证实了这一点，显示MLKL状态引起的基因表达谱变化极小。
从更广泛的角度来看，这项工作重新定义了坏死性凋亡相关蛋白的生物学作用，强调了非致死性MLKL信号对干细胞衰老和线粒体动力学的深远影响。MLKL分子不再仅仅是细胞死亡的执行者，而是造血干细胞群中细胞代谢和功能寿命的关键调节者。
这些发现的转化意义重大。该研究的资深作者山下正行博士强调，靶向MLKL驱动的线粒体功能障碍有可能在化疗、放疗和骨髓移植等造血应激明显的临床环境中保护HSC功能。治疗策略可能包括开发MLKL抑制剂或增强线粒体弹性的药物，旨在减轻干细胞衰老并增强免疫能力。
此外，这项研究可能引发我们对其他成体干细胞系统衰老理解的范式转变，促使研究人员调查类似非致死性死亡信号通路是否影响器官特异性干细胞并导致全身性年龄相关衰退。
总之，这项研究提供了令人信服的证据，表明MLKL具有非坏死性凋亡功能，能显著影响线粒体健康和造血干细胞衰老。通过阐明这一新机制，该研究为寻求恢复血液系统和改善患有血液疾病及年龄相关免疫功能障碍患者预后的干预策略提供了一个有希望的新靶点。
这项工作展示了跨学科和国际合作的力量，结合先进的遗传工具、尖端显微技术和功能性血液学检测，揭示了干细胞生物学的隐藏维度。它不仅在干细胞衰老研究中开辟了新领域，也在细胞死亡机制与线粒体动力学之间复杂的相互作用方面打开了新视野，这可能会在生命科学和医学的各个领域产生广泛影响。
随着全球人口老龄化，理解和减轻造血干细胞衰退仍然是一个紧迫的生物医学挑战。发现非致死性MLKL活性作为线粒体损伤的驱动因素，为新的治疗途径指明了方向，有可能在未来几年改变对衰老造血和免疫衰老的临床处理方法。
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