对于一些儿童癌症幸存者来说，挽救生命的治疗可能伴随着长期的生物学后遗症。化疗和骨髓移植会对造血干细胞造成巨大压力，随着时间推移，这些细胞会表现出早衰迹象。衰老的干细胞产生携带氧气和抵抗感染的血细胞能力降低，且比年轻干细胞更容易发展成癌性血细胞。提前衰老的干细胞使幸存者面临与年长者相关的疾病风险。
圣裘德儿童研究医院血液科的山下正行（Masayuki Yamashita）医学博士多年来一直致力于研究白血病和治疗的长期影响。从他在日本行医的工作到目前在圣裘德的研究，他一直在探索人体内核心的造血细胞：造血干细胞。
"造血干细胞能够承受许多其他血细胞无法承受的压力，"山下解释说。"它们应对各种压力的能力使骨髓移植成为可能，因为它们能够存活并重建整个血液系统，但这些压力仍以不利的方式改变它们的行为。"
科学家们观察到，移植后，造血干细胞常常显示出早衰迹象。它们失去再生能力，并偏向于产生某些类型的血细胞而牺牲其他类型。早期工作将这些影响追溯到产生能量的细胞器线粒体，但确切机制尚不清楚。最近，山下团队发现压力可以激活MLKL，这是一种更广为人知的参与细胞死亡的蛋白质，但它并未杀死造血干细胞，而是破坏了它们的线粒体。相关结果最近发表在《自然通讯》杂志上。
"我们已经揭示了干细胞衰老的一个潜在机制，"该研究的通讯作者山下说。"令人惊讶的是，它与基因表达或表观遗传变化无关，而是与细胞死亡蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用改变导致线粒体功能障碍有关。"
血液干细胞中规避细胞死亡
为了研究压力如何影响这些细胞，研究人员将造血干细胞暴露于模拟与化疗和移植相关的炎症信号。其中一个分子格外引人注目：MLKL，科学家们已知它在坏死性凋亡（necroptosis）——一种程序性细胞死亡形式中发挥作用。
但研究团队发现了意想不到的情况。
"我们发现，与预期相反，这种坏死性凋亡通路并不总是导致细胞死亡，"血液科的山田悠太（Yuta Yamada）医学博士、该研究的第一作者说。在他们的实验中，暴露于炎症的干细胞比对照细胞更不容易死亡。相反，"MLKL分子在压力下优先定位于干细胞的线粒体，导致功能障碍。"
通常，MLKL激活被认为是在通往细胞死亡的道路上"不可逆转的点"。然而，在这些干细胞中，它的作用似乎不同。科学家们发现，MLKL可能在使线粒体形成小孔，降低了产生能量所需的电势梯度。细胞存活了下来，但它们的能量生产能力显著受到限制。当他们将MLKL突变为无法在线粒体中形成孔时，它对线粒体功能的破坏较小。
"我们是第一个正式证明在原代细胞中激活的MLKL具有独立于细胞死亡的功能的团队，"山下说。"我们的结果表明，它可以响应压力改变生物过程，我们直接将其与血液干细胞中与年龄相关的线粒体功能障碍联系起来，这表明了干预的潜力。"
预防血液干细胞早衰
该研究并未直接测试治疗方法。然而，它指出了未来研究的一个可能策略：在化疗、移植或基因治疗等压力特别大的时期暂时限制这一通路，以改善血液形成并预防与衰老相关的疾病。
在小鼠实验中，缺乏MLKL的干细胞在移植后更有效地重建了血液系统，并保留了比未改变细胞更强的再生能力。这些发现表明，抑制该通路可能有助于保护身体产生新血细胞的能力。
"我们发现干细胞的造血能力降低是由于这些与坏死性凋亡相关蛋白的激活，"山下说。"我们的研究表明，在压力事件期间探索暂时抑制坏死性凋亡的方法可能是保留这些能力并防止血液干细胞早衰及相关疾病的策略。"
他们的工作还表明，改变这一通路可能降低治疗后与年龄相关的疾病风险。由于衰老的造血干细胞可能更容易受到癌症相关血液疾病的影响，如骨髓增生异常综合征（MDS），研究人员检查了MLKL如何影响MDS风险。在他们的小鼠模型中，移除MLKL降低了由MDS相关癌基因驱动的疾病易感性。然而，即使有如此积极的初步结果，仍需要大量工作来找到安全有效的干预措施。
"我们的结果表明MLKL可以促进MDS的发展，"山田说。"但在其他情况下，它已知可以延缓或预防恶性肿瘤。这表明我们也应该小心干预这一通路，因为它存在权衡。抑制它可能有利于保护血液形成，但在某些情况下，它也可能促进疾病进展。"
该研究为这些未来研究奠定了基础，这些研究需要在保护血液形成和促进其他疾病风险之间取得平衡。然而，如果科学家能够找到这种平衡，它可能对儿童癌症幸存者产生真正的影响。
"在儿科癌症治疗后，患者在包括其造血干细胞在内的许多细胞类型中经历加速衰老，"山下说。"我们的发现表明，如果我们能够找到方法防止化疗或移植带来的加速干细胞衰老，我们可能能够更好地保护他们的生活质量。"
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