很少有药物像胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂那样迅速而显著地进入主流视野。最初被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病，此后它们也改变了肥胖和体重管理的治疗格局。
这些药物效果显著。它们刺激胰岛素释放，抑制另一种激素——胰高血糖素的释放，以帮助控制血糖水平；同时还能降低食欲、延缓胃排空，从而辅助减重。然而，其广泛使用仍面临障碍，例如制造成本、给药系统和副作用问题，尤其是在低收入和中等收入国家。
由宾夕法尼亚大学牙科医学院的Henry Daniell领导的一项新研究，探讨了艾塞那肽和利西拉肽这两种此前已获FDA批准注射剂型的GLP-1受体激动剂的新型口服递送方法，以应对这些障碍。研究结果发表在《Plant Biotechnology Journal》上，表明生菜叶绿体可以产生功能性的GLP-1肽，为更经济且耐受性更好的糖尿病和肥胖口服药物铺平了道路。
“人们不想打针，即使每周一次也不想，”牙科医学院基础与转化科学系W.D. Miller教授Daniell说，“他们想要药片。”
然而，他解释说，肽类的口服递送因胃内消化和肠道吸收不良而变得复杂。使用传统方法克服这些障碍一直具有挑战性。例如，近期获批的司美格鲁肽（诺和泰Ozempic中的活性成分）口服制剂要求患者遵循特定的禁食和服药时间指令（禁食、饮用4盎司水、等待30分钟）才能有效，且恶心、呕吐和腹泻等副作用仍然常见。
基于其利用植物封装作为递送方法的开创性工作，Daniell及其团队对生菜叶绿体进行了基因改造，使其表达艾塞那肽和利西拉肽，从而保护这些肽在胃中不被降解，并促进其在肠道中的吸收。
“我们一直都在吃植物细胞，”Daniell说，“我们特意选择了艾塞那肽和利西拉肽，因为它们在临床上已得到非常成功的应用，且拥有长期的安全记录。”
他解释说，将这些GLP-1疗法整合到生菜的基因组中，也绕过了口服制剂面临的合成挑战，例如需要调整胃酸pH值以降低酸性来防止降解。
“人类酶无法消化植物细胞，”Daniell说，“但当植物细胞进入肠道时，那里的细菌会释放酶来分解它们的细胞壁。”
这种方法还避免了传统GLP-1受体激动剂生产中的一个步骤——翻译后修饰，即合成后对肽进行化学改性以使其具有功能。
“对我们来说，叶绿体天然地完成这一过程，”Daniell说，“植物细胞每天都在进行这些修饰。因此，系统已经存在，可以使这些肽具有功能。”
他指出，这种递送平台还可以使用这些肽的天然版本，从而可能降低副作用风险。目前的GLP-1药物中加入了两种人工氨基酸，使它们在体内停留更长时间。
“胃肠道问题很可能与合成的GLP有关，”Daniell说，“因为在过去的45年里，像利西拉肽或艾塞那肽这样的天然GLP-1受体激动剂并没有频繁出现这类投诉。”
最后，减少GLP-1受体激动剂的生产步骤也意味着总体成本应该更低。“成本不同是因为我们的方法简单。一片生菜叶能收多少钱？”Daniell说。
Daniell及其团队目前正专注于生产更多批次的植物封装GLP-1受体激动剂，借鉴他们制备数千克口服胰岛素的经验。
“我们已经在宾夕法尼亚大学学会了如何扩大制备规模，”他说，“我们拥有进行早期临床试验的设施。”
Henry Daniell是宾夕法尼亚大学牙科医学院基础与转化科学系的W.D. Miller教授。
Rahul Singh是宾夕法尼亚大学牙科医学院基础与转化科学系的研究员。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）资助号R01 HL 107904的支持。
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