缺血性脑卒中后肺功能损伤：病理生理学、机制和临床挑战

摘要

缺血性脑卒中是全球死亡和致残的主要原因之一，其系统性影响不仅限于脑损伤，还延伸至多个器官，尤其是肺部。临床和实验研究表明，免疫功能改变、卒中后肺炎、吞咽困难和误吸、肺组织炎症、神经源性肺水肿、黏液过度分泌伴清除功能受损、异常呼吸模式、呼吸肌无力、肺不张和急性肺损伤都可能导致卒中后肺功能障碍的发生。这些并发症与肺功能的可测量变化相关，包括吸气和呼气压力改变、肺活量参数受损，以及肺力学参数变化，如肺顺应性降低、气道阻力改变、卒中幸存者和全脑及局灶性脑缺血动物模型的功能残气量减少。严重卒中患者通常需要机械通气，这带来了额外的短期和长期挑战。本综述整合了临床和实验研究的证据，阐述了卒中后肺功能障碍的潜在机制，并强调了优化通气策略和纵向临床研究的必要性，以更好地理解长期预后并减少卒中幸存者的呼吸系统并发症。

关键词

缺血性脑卒中；肺功能；肺力学；机械通气；肺损伤

1. 背景

多年来，卒中一直是全球第二大死因，也是死亡和残疾的第三大原因。根据世界卒中组织的数据，约44%的卒中事件是致命的。在不同类型的脑卒中中，缺血性卒中是最常见的类型，占全球所有卒中病例的至少65%（Feigin等，2025）。

除了导致脑部结构和功能损伤外，卒中还会引起脑外多个器官的功能障碍。在受影响的器官中，肺部是最易受伤害的器官之一（Qin等，2016）。卒中后肺部并发症与超过25%的死亡率相关，而单纯的卒中死亡率至少为8%，这表明肺部并发症是卒中的严重后果（Hilker等，2003）。

已有充分证据表明，最常见的肺部并发症是卒中相关性肺炎、炎症和急性肺损伤（Hannawi等，2013；Mascia，2009；Rochester和Mohsenin，2002；Wang等，2022）。呼吸控制的改变可能会在自主呼吸期间改变呼吸模式，如果呼吸和吞咽中枢或负责意识的脑部区域（丘脑、脑干）受到影响，则通常需要无自主呼吸的机械通气（Robba等，2019）。

在这篇综述中，我们旨在总结关于卒中后肺功能和导致这些不良变化的病理生理途径的现有知识。大多数现有综述强调感染性并发症、免疫失调和神经源性肺水肿作为卒中后的主要后遗症。本综述提供了更广阔的视角，通过系统整合实验卒中模型和临床结果研究的发现。特别关注了永久性和短暂性脑缺血之间的差异，因为再灌注状态和梗死大小关键性地塑造了肺部免疫反应、炎症级联和功能预后。通过将动物模型中的机制见解与患者队列的观察结果并列，我们探讨了中枢神经源性控制、呼吸肌无力和通气结果如何转化为呼吸力学、肺顺应性和气道阻力(Raw)的可测量变化。我们还研究了机械通气策略对脑部和肺部生理的影响。通过汇集这些互补的证据线，我们强调了缺血性卒中后肺功能障碍的复杂多面性质，并确定了在理解长期呼吸后果及其在发病率和死亡率中的作用方面仍存在的关键缺口。

2. 缺血性脑卒中的临床特征和实验模型

2.1 缺血性脑卒中：病理生理机制和再灌注损伤

全脑缺血或慢性脑低灌注可由多种病理状况引起，包括心力衰竭、低血压或颈动脉狭窄（Ciacciarelli等，2020）。持续的脑血流灌注障碍会缓慢导致血管性痴呆，这种疾病与阿尔茨海默病有许多相似的认知症状（Wiesmann等，2013）。在局灶性缺血性卒中中，脑部主要动脉被血栓或栓子阻塞。由该阻塞动脉供血的脑区域被剥夺了氧气和营养，无法排出代谢废物，导致神经元在4-5分钟内快速死亡。人类中的主要动脉阻塞大多发生在大脑中动脉(MCA)区域（Karasin等，2021）。

在局灶性缺血的情况下，受影响区域的脑血流显著下降。在梗死核心区，脑血流降至20%以下，而在周围半暗带区域降至20-40%。再灌注策略旨在拯救半暗带区域，该区域的细胞功能失调但尚未死亡（Goldemund和Mikulik，2010）。在某些卒中患者中，阻塞可通过取栓术或溶栓术解决，但这些干预措施的时间窗目前为卒中发作后4.5小时（Saini等，2021），部分患者可延长至24小时进行取栓术（Jovin等，2022）。由于这一有限的时间窗，只有小部分患者（2-13%）能接受取栓术/溶栓术治疗（Eren和Yilmaz，2022；Zahuranec和Majersik，2012）。

尽管动脉再通成功，但卒中治疗并不总能充分再灌注微血管床，这一现象长期以来被称为"无复流"现象（Amki和Wegener，2021；Torteli等，2024；von Kummer等，1995）。缺血可导致受影响区域长期的毛细血管收缩和微循环受损（Sun等，2024）。最近的一项研究发现，在成功再通后，80%的患者表现出无复流的迹象（Horie等，2025）。

此外，血流的突然再灌注会产生活性氧并激活免疫系统对损伤相关分子模式(DAMP)的感应受体，促进炎症细胞因子的分泌，这对已经受损的大脑造成额外创伤（Pundik等，2012；Radermacher等，2013；Sakai和Shichita，2023；Ye等，2019）。它还会影响其他器官，如肺部，导致肺部并发症（Mai等，2017）。卒中的肺部效应取决于受影响的脑结构（Jandt等，2011）。

呼吸所需的解剖元素包括神经系统、呼吸肌群和呼吸系统。卒中病变可能会影响负责调节呼吸功能的神经系统部分。神经系统的损伤会对呼吸肌产生恶化作用，而不会直接损害肺部本身（Howard等，2001）。

通常影响MCA区域的缺血性卒中不会对位于延髓的呼吸中枢产生直接的缺血影响。然而，一种罕见类型的卒中——单侧延髓外侧梗死，会导致延髓脑损伤。患有单侧延髓外侧梗死的患者极易发生误吸性肺炎，随后出现呼吸衰竭（Pavsic等，2021）。

2.2 脑缺血的实验模型及其系统性后果

在实验环境中，双侧颈总动脉阻塞（Farkas等，2007）和丝线诱导的大脑中动脉阻塞(MCAO)（Longa等，1989）是用于诱导全脑或局灶性缺血的两种主要模型。局灶性缺血性卒中通常通过30、45、60分钟的短暂MCAO诱导，随后进行从24小时到数天不等的再灌注期，或者通过永久性大脑中动脉阻塞诱导。在实验设计中，移除管腔内丝线作为短暂性脑缺血发作的模型。这种动物模型显示，阻塞大脑中动脉30分钟会导致纹状体损伤，而至少45分钟的阻塞才会导致进一步的损伤，扩散至大脑皮层（Liesz等，2009a；Szigeti等，2015）。

无复流现象也在动物模型中被观察到，它是由毛细血管收缩、白细胞阻塞、内皮肿胀和周细胞收缩等机制引起的（Chen等，2022；El Amki等，2020；Yemisci等，2009）。在短暂MCAO的啮齿动物模型研究中表明，如果没有无复流现象，脑血流通常在再灌注后5分钟至1小时内恢复到接近基线水平（Lee等，2016；Szigeti等，2015；Tsuchidate等，1997）。

双侧颈总动脉阻塞和MCAO已被证明会产生除肺部并发症外的其他系统性效应。实验性诱导的低灌注和缺血会导致小鼠心率降低和血压升高，这些变化持续数天（Engel等，2015；Farkas等，2007）。在兔中也报告了类似发现，并且显示这些变化在阻塞后数秒内发生（Pluta和Romaniuk，1990）。

3. 卒中后肺功能障碍的机制

3.1 卒中后免疫系统调节及其肺部后果

众所周知，中枢神经系统和免疫系统彼此紧密联系。对其中一个系统的改变会引发另一个系统的变化，反之亦然，从而产生对各种刺激的神经免疫反应（Steinman，2004）。卒中导致极化的免疫学变化。作为一种严重的中枢神经系统损伤，它在脑部缺血部位引发显著的局部炎症，这导致小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞促进的免疫反应上调。同时，在身体其他部位，系统性免疫抑制/抑制发展，使呼吸系统易受感染和炎症，正如其他地方详细综述的那样（Dirnagl等，2007；Santos Samary等，2016；Wang等，2022）。

在脑内，除了驻留的免疫细胞外，外周免疫细胞通过趋化因子信号和细胞粘附分子被招募到损伤部位。这些细胞可以通过释放促炎细胞因子和活性氧进一步加剧现有损伤。相反，呈现抗炎M2表型的巨噬细胞和调节性T细胞可以促进组织修复（Anrather和Iadecola，2016；Gadani等，2015；Liesz等，2009b）。众所周知，在存活患者中，临床结果可能不太依赖于梗死体积，而更多地依赖于其他因素，如肺部感染，这是卒中的最常见并发症之一（Zhang等，2019a）。然而，在动物模型中，情况似乎相反。30分钟MCAO诱导的小梗死启动有益的系统性免疫保护机制。另一方面，90分钟MCAO诱导的大梗死导致系统性促炎反应，表明梗死大小在实验条件下诱导各种免疫反应方面起着重要作用（Liesz等，2009a）。

急性卒中激活交感神经系统、副交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，诱导去甲肾上腺素、乙酰胆碱和糖皮质激素释放，导致淋巴细胞功能受损（Fu等，2015）。在正常情况下，抗炎信号，如胆碱能通路，作为对促炎通路过度激活的防御机制（Rosas-Ballina和Tracey，2009）。卒中通过胆碱能抗炎通路增加副交感神经系统信号，抑制肺部的先天免疫反应，从而增加细菌感染的机会（Engel等，2015）。另一方面，包括肺部系统在内的外周副交感神经系统信号受损，进一步增加了肺部感染的机会（Engel等，2015；Prass等，2003）。

肺部是少数几个被全身循环血液灌注的器官之一。这使得肺部系统对远程效应特别敏感，因此高度暴露于免疫反应。循环中的活化免疫细胞可以轻松地被困在肺组织中或在那里降低其促炎激活，导致生理性情况下局部抗炎环境（Andonegui等，2003）。小鼠中由双侧颈总动脉阻塞结合单侧基底动脉阻塞诱导的15分钟脑缺血，导致肺部免疫细胞积聚和肺泡壁水肿。很明显，即使是15分钟的短暂全脑缺血也足以激活粒细胞和肥大细胞浸润到肺部并诱导水肿形成，这严重损害了气体交换，导致低氧血症和低氧血症（Mai等，2019；Mai等，2017；Malek和Soufi，2025）。另一项研究表明，在小鼠中诱导的10分钟MCAO导致系统性免疫缺陷和交感神经系统激活，使小鼠易患自发性细菌感染（Prass等，2003），这可能导致低氧血症和肺容量降低。

3.2 感染和炎症在卒中后肺部反应中的作用

卒中后肺部感染有两个主要贡献因素：免疫缺陷和误吸。肺部感染，特别是肺炎，已被证明是卒中的长期恶化后果。一项针对卒中患者的大规模研究表明，虽然64%的患者在卒中后第一周内发展为肺炎，高峰期在第三天，但肺炎发展的风险持续数月（90天随访）（de Jonge等，2022）。另一项临床研究表明，在卒中急性期发展肺炎的患者在卒中发作后3年仍有更高的死亡率，证明了感染的长期恶化效应（Yu等，2016）。一项研究表明，与无肺炎的卒中患者相比，患有肺炎的卒中患者死亡率高出三倍（Katzan等，2003）。

在实验研究中，已经表明MCAO小鼠在卒中发作后1至7天发展为肺炎（Engel等，2015；Liu等，2017；Prass等，2006；Szigeti等，2015）。这些小鼠的肺部显示大量粒细胞浸润、碎片（Prass等，2006）、微出血和黏液产量增加（Szigeti等，2015）。至少需要比在肺部具有相同少量细菌的假手术动物少一千倍的细菌才能在MCAO小鼠中诱导肺炎。此外，卒中后发展肺炎的风险在小鼠模型中至少持续2周（Prass等，2006）。其他研究表明，受损的免疫反应导致肺泡吞噬功能受损，这由于细菌病原体清除不足而增加了发展肺炎的风险。作者认为，吞噬活性受损是由于血清中的炎症介质而不是支气管肺泡灌洗液(BALF)中的炎症介质所致（Samary等，2018）。此外，已经表明卒中导致肠道屏障通透性破坏，然后共生细菌转移到肺部，促进卒中后肺炎的发展（Stanley等，2016）。

除了细菌感染外，卒中还会导致肺部无菌性组织炎症。一项针对卒中患者的研究表明，这些患者由于胆碱酯酶活性表明的胆碱能过度兴奋而表现出系统性抗炎反应。这种反应对防止促炎过度反应具有保护作用，但另一方面，酶活性最低的患者死亡率更高，可能是由于胆碱能危机的发展。这些结果强调了卒中后仔细调节免疫反应的重要性（Ben Assayag等，2010）。

在实验研究中，24-72小时后在30或45分钟MCAO后由于系统性免疫反应而在肺部显示出肺泡塌陷和水肿形成（Szigeti等，2015）。卒中也可能由于副交感胆碱能活性和其抗炎效应的减弱而导致炎症，这种减弱让位于促炎激活，在实验条件下（Engel等，2015；Prass等，2003；Samary等，2018）。系统性炎症通过血浆中促炎细胞因子TNF-α、IL-6水平升高而明显（Samary等，2018）。肺部的局部炎症也通过组织匀浆和BALF中促炎细胞因子TNF-α、IL-6水平升高而清晰可见（Samary等，2018；Somogyi等，2024）以及肺部中的IL-1β（Ai等，2019；Somogyi等，2024）。

卒中已知通常导致19-81%的患者出现吞咽困难和吞咽问题，这进一步使患者更易因食物误吸入气道而发展为肺炎（Martino等，2005）。此外，咳嗽反射减弱或缺失（后者称为沉默性误吸）也会导致误吸性肺炎（Smith Hammond等，2009）。

3.3 卒中中的神经源性肺水肿

缺血性卒中导致脑水肿形成，这导致颅内压升高。由于颅腔内空间有限，脑水肿可能会压迫脑干，危及延髓等重要中心（Nehring等，2025）。

除了大脑外，缺血性卒中也可能导致肺部水肿形成，称为神经源性肺水肿。心血管功能不良的患者最容易发展为肺水肿，这使得在临床环境中难以区分肺水肿形成的神经源性成分。由于用于缺血性卒中研究的动物模型被认为具有正常的心血管功能，可以假设在这些动物中看到的肺水肿完全是神经源性的，是缺血性卒中的结果（Toung等，2005）。需要使用心血管功能受损动物的进一步实验来阐明卒中患者中观察到的肺水肿形成的其他机制。卒中诱导的延髓功能障碍和自主神经调节紊乱导致儿茶酚胺产生，这与内皮素和一氧化氮一起可能在神经源性肺水肿形成中起重要作用（Simon，1993）。实验研究表明，基于物种以及脑缺血的类型和时间，水肿的发展不同。卒中导致Wistar大鼠永久性MCAO后48小时出现肺水肿（Toung等，2005），Sprague-Dawley大鼠72小时后出现（Somogyi等，2024），而在小鼠中，即使是15分钟的全脑缺血也会导致肺水肿形成（Mai等，2017）。

3.4 卒中后气道功能障碍中的黏液过度分泌和清除受损

在健康气道中，黏液分泌通过捕获病原体和空气中的颗粒并促进从气道清除来保护呼吸系统（Knowles和Boucher，2002）。短暂性缺血性卒中被认为会增加气道中的黏液分泌，这是由卒中后的炎症反应介导的，并使患者和动物易受感染。然而，较厚的黏液层会失去其保护功能，导致气道壁增厚，因此气道狭窄、阻塞和肺不张形成（Xu等，2017）。卒中幸存者表现出咳嗽反射受损（Harraf等，2008），这导致气道中进一步的黏液/分泌物积聚，使患者易患细菌性肺部感染（American Thoracic Society/European Respiratory, S., 2002）并减少功能性肺泡表面，恶化气体交换效率（Peng等，2021）。

3.5 卒中后的急性肺损伤和呼吸衰竭

作为系统性炎症的表现，细胞因子信号传导，急性肺损伤通常在住院卒中患者中发展（Bai等，2017）。

在急性肺损伤模型中，24小时局灶性缺血性卒中导致弥漫性肺泡损伤和超微结构变化，通过促炎细胞因子TNF-α和IL-6以及肺泡内水肿形成，以及上皮和内皮细胞损伤、基底膜增厚和胶原含量升高（Samary等，2018）。在另一项使用2小时MCAO的实验研究中，观察到扩张和充血的肺毛细血管、破裂的肺泡结构、不规则的肺泡大小、部分但不显著的肺泡塌陷、扩大的肺泡空间、免疫细胞浸润和肺泡内出血（Ai等，2019；Fan等，2019）。这些肺部损伤，加上氧化应激，随着再灌注时间从6小时增加到72小时而增加。对氧化应激的保护反应在再灌注后24小时最高，随后下降，但仍高于假手术组，促进自由基清除（Fan等，2019）。

呼吸衰竭是罕见但严重的后果，在不到1%的卒中患者中发生（Johnston等，1998）。当呼吸中枢受卒中影响时，这在单侧延髓外侧梗死中可见，这是一种相对罕见的缺血性卒中类型，这一比例增加到2-11%（Makita等，2019；Ogawa等，2015；Pavsic等，2021；Pavsic等，2020）。这些患者有很高的误吸性肺炎风险，这导致24-72小时内氧饱和度逐渐下降和动脉pCO2增加，需要机械通气（Pavsic等，2021）。

值得注意的是，肺损伤也会触发保护性通路。在实验条件下，局灶性缺血性卒中后肺损伤激活血管生成，这是一种旨在恢复受损肺泡-毛细血管屏障的修复过程（Fan等，2019）。

图1总结了卒中后肺功能障碍的机制，包括免疫系统调节、感染和炎症的作用、神经源性肺水肿、黏液过度分泌和清除受损以及急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤和呼吸衰竭的发展。

图1. 卒中后肺功能障碍的主要机制，包括免疫系统调节、感染和炎症的作用、神经源性肺水肿、黏液过度分泌和清除受损以及急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤和呼吸衰竭。

4. 卒中后的功能结果、机械通气和肺力学

4.1 呼吸的中枢调节及其被卒中的破坏

自动呼吸控制的调节中心位于下桥脑和延髓。神经源性和代谢通路调节这些中心。因此，影响这些区域的病理性病变很可能会导致呼吸率和模式的改变（Lee等，1976）。卒中患者，由于呼吸功能障碍，发展出替代性呼吸呼吸模式，例如Cheyne-Stokes呼吸，其特征是周期性的呼吸暂停和过度通气期（Rochester和Mohsenin，2002），以及呼吸空气撞击造成的异常剪切力影响肺上皮（Koo等，2010）。这种呼吸模式据推测是由对CO2的化学感受器敏感性增加引起的（Duffin，2010），并且最常见于心血管功能不良的患者（Koo等，2010）。在对急性脑干缺血性病变患者进行的一项研究中，很明显呼吸率和呼吸模式的变化与梗死大小以及卒中是否扩展到两个半球有关。此外，相似的梗死大小和位置并未显示相似的呼吸模式（Lee等，1976）。

实验性卒中已知在年轻和老年小鼠中诱导类似Cheyne-Stokes的呼吸模式。小鼠中60分钟MCAO导致呼吸频率可变，但潮气量保持不变，因此每分钟通气量减少（Patrizz等，2023）。其他人发现呼吸频率、潮气量和每分钟通气量降低，以及高呼吸模式线性变异性指数和高通气振荡强度指数。值得注意的是，这些损害的严重程度与梗死大小无关（Koo等，2010）。呼吸模式显示出降低的互信息，反映模式可预测性或变异性降低，以及增加的非线性复杂性指数，表明呼吸节律更加混乱的变化（Koo等，2010）。动物模型具有正常的心脏功能，突显了脑缺血作为实验环境中某些卒中患者呼吸功能障碍的唯一来源（Koo等，2010）。对兔子进行的一项研究发现，15分钟脑缺血增强呼吸动作，然后降低频率，并引发呼吸暂停和喘息。他们还发现Hering-Breuer反射——防止吸气末期肺过度充气的反射——在增强的呼吸动作和喘息期间消失（Pluta和Romaniuk，1990）。卒中破坏呼吸中枢调节的途径在图2中图形化呈现。

图2. 将卒中与呼吸功能障碍和卒中后肺部并发症联系起来的病理生理途径。卒中相关的运动障碍削弱呼气肌，降低咳嗽效果，并促进支气管误吸。脑干参与进一步破坏呼吸控制，导致化学感受器不稳定和Cheyne-Stokes型呼吸。这些变化减少通气并增加低氧血症，共同增加了卒中后肺炎的风险。

4.2 卒中后的呼吸肌无力及其后果

脑卒中的另一个严重后果是偏瘫/偏瘫（Barclay等，2020；Bradberry等，2004；Carrillo Navarrete和Chapa Gonzalez，2024；Saada和Antonios，2014）。偏瘫也导致机械性受损的咳嗽反射。有人认为卒中干扰了受累侧的皮质-呼吸通路，导致呼气肌无力。这种无力损害了气道清除，增加了误吸和随后肺炎的风险。卒中患者的最大静态呼气压、峰值自愿咳嗽流速、咳嗽胃压和呼气肌功能均降低（Harraf等，2008）。此外，偏瘫患者已显示出低氧血症和低碳酸血症（Khedr等，2000）。

呼吸肌主要表现出相位活动，并在压力或运动时表现出相位和紧张活动的混合。在中枢神经系统损伤（如卒中）情况下会发生交替活动模式，这是中枢呼吸模式生成器功能受损的标志。这种交替的呼吸肌活动模式导致肌无力和呼吸模式异常（Lanini等，2003）。卒中幸存者中通常观察到呼吸肌无力，并且独立于无力侧影响肺功能（Jandt等，2011）。由于肺功能受损，患者经历疲劳和执行日常任务的困难，这也可能限制他们参与康复计划（Ezeugwu等，2013）。受损的肺功能还携带更高的复发性脑卒中风险（van der Palen等，2004）。卒中患者可能表现出不对称的肌肉运动和受累侧肺通气减少（Lanini等，2003），这些损害导致呼吸肌无力（Jandt等，2011）。由于对侧偏瘫对侧膈肌的补偿性活动，不对称呼吸可能会进一步增加，旨在提供与卒中前水平相似的吸气容积（Cohen等，1994；Khedr等，2000）。图2显示了与卒中后呼吸肌无力发展相关的途径。

4.3 卒中中的机械通气：平衡神经保护和肺部风险

大量卒中患者在呼吸受损、意识水平降低或进行血管内治疗时需要机械通气。仔细管理这些患者非常重要，以减轻卒中的后果，同时防止对脑部和呼吸系统的进一步通气诱导损伤。机械通气通常在卒中患者接受血管内救援治疗时使用，以确保患者安全（Saber等，2021）。

需要机械通气的卒中患者的通气时间高度多样化，从几小时到一个月以上（3小时-50天），这在昏迷或植物状态发展时是合理的（el-Ad等，1996；Fandler-Hofler等，2020；Isokuortti等，2023；Milhaud等，2004；Nikoubashman等，2016）。机械通气的长度取决于卒中损伤的严重程度、治疗和合并症，延长的机械通气具有更差的短期和长期结果（Saber等，2021）。然而，延长的机械通气可能导致肺泡塌陷、肺不张、呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，这进一步降低肺顺应性并增加肺损伤风险（Bates和Smith，2018；Gattinoni等，2010；Slutsky和Ranieri，2013；Zorrilla-Vaca等，2024）。

此外，研究表明，循环拉伸诱导的损伤是VILI发展的主要贡献者。机械通气在肺组织上施加机械力，可激活机械敏感和机械转导信号通路（Plataki和Hubmayr，2010），导致促炎细胞因子的产生（D'Angelo等，2008；Huang等，2012；Ran等，2023）。导致VILI恶化的另一个因素是机械通气期间肺泡巨噬细胞的过度拉伸，触发机械敏感免疫反应（Mthunzi等，2025）。此外，巨噬细胞和上皮细胞之间的直接缝隙连接可能促进气道重新开放期间的上皮细胞死亡（Oyster等，2025）。这些发现表明VILI不仅在肺泡结构水平上影响肺，而且在细胞和分子水平上也有影响（Luo等，2026）。因此，卒中诱导的系统性炎症和VILI继发的肺部炎症可能通过不同的信号通路产生。因此，控制与缺血和机械通气相关的可能相加或协同的炎症反应可能很重要，卒中诱导和通气诱导炎症之间的相互作用值得进一步研究。

对于急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)但无卒中的患者，通常采用肺保护性通气策略。低潮气量通气（4-6 ml/kg理想体重）对死亡率有有益影响，因为它降低了血浆中促炎IL-6水平并减少了肺拉伸损伤（Parsons等，2005）。虽然低潮气量可能导致动脉氧合降低，但使用较高的呼气末正压(PEEP)水平可缓解这种负面影响（Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Brower等，2000）。可能导致肺损伤的肺泡应力也可能由小气道重复打开和关闭引起（Bilek等，2003）。使用较高PEEP和尽可能低的驱动压也能防止肺泡应力和肺不张，从而减少肺损伤（Muscedere等，1994）。较低的潮气量似乎独立于静态呼吸系统顺应性，并被证明独立于肺顺应性而有益（Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Brower等，2000）。在正常肺或顺应性轻微降低的肺中，可能不会发生拉伸损伤。总之，低潮气量配以高PEEP和低驱动压对ALI/ARDS患者有益，因为它防止进一步的肺损伤（Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Brower等，2000）。此外，必须避免高器械死腔以防止高碳酸血症（Tusman等，2015）。

然而，卒中患者通常需要过度通气以降低颅内压，这导致允许性低碳酸血症。动物实验表明，过度通气即使在健康大脑的假手术动物中也会使脑血流(CBF)降低25%。在由双侧颈总动脉阻塞诱导的慢性脑低灌注大鼠中，过度通气导致CBF额外降低12%，超出血管阻塞引起的CBF降低。在双侧颈总动脉阻塞大鼠中，这种低碳酸血症导致尾状核和皮层损伤，与在正常通气条件下通气的大鼠相比。这些脑区的损伤导致认知障碍，这通常在慢性脑低灌注患者中看到，导致血管性痴呆，并突显了过度通气可能的危险后果（Miyamoto等，2001）。延长的过度通气导致CBF进一步降低（Zhang等，2019b），并且在神经功能恶化、昏迷或呼吸衰竭的情况下，卒中患者偶尔需要长期机械通气（Bouvet等，2019；Schielke等，2005）。

这些方法学考虑强调了在短期降低颅内压的好处与长期风险（如认知能力下降）之间仔细平衡的必要性。

一项临床研究发现，超过15%的卒中患者发展为ALI。这些患者接受了为ALI/ARDS设计的通气设置（Sahetya等，2017），PEEP水平在5至12 cmH2O之间（Bai等，2017）。较高的PEEP水平有利于维持足够的动脉氧合，但可能导致"婴儿肺"隔室的肺泡过度膨胀（Gattinoni和Pesenti，2005），导致VILI和炎症。较低的PEEP水平增加心输出量，但可能导致VILI，通过重复打开和塌陷肺泡，这在通气和非通气肺泡之间的界面产生应力（Nieman等，2023；Sahetya等，2017）。肺泡的重复打开和塌陷也会在上皮细胞表面产生显著的机械应力（Jacob和Gaver，2012）。在重新开放期间，空气-液体界面在水肿肺泡上的传播产生高剪切应力，使上皮细胞变形并破坏其膜。这一过程导致上皮细胞死亡，可能导致ALI/ARDS患者的VILI发展。因此，优化PEEP需要仔细平衡，以最大化氧合益处而不损害开放的肺隔室。

图3总结了卒中机械通气的主要概念和挑战。

图3. 卒中后短期和长期机械通气的呼吸影响。机械通气可能暂时降低颅内压，但会损害脑血流和认知。次优的PEEP水平（无论是高还是低）促进肺泡应力、肺不张和降低肺顺应性，增加呼吸机诱导肺损伤的风险。在短期神经益处和长期肺部伤害之间取得平衡至关重要。

4.4 卒中后的肺功能、呼吸力学和肺顺应性

一项临床研究在CO2吸入的第一或第二次呼吸期间使用跨肺压力-体积环测量卒中患者的动态顺应性。发现卒中患者的动态顺应性低于正常受试者，可能是由于肺不张和肺水肿形成。此外，潮气量稳定性和每分钟通气量也受到卒中的负面影响（McMahon和Heyman，1974）。

通过肺活量测定在患者中测量的肺功能损伤随时间发生。肺活量、用力肺活量、1秒用力呼气容积(FEV1)、峰值呼气流量参数均降低（Ezeugwu等，2013），约为预测值的一半（Khedr等，2000）。此外，肺容积（Lanini等，2003）、吸气和呼气压力（Jandt等，2011）也因呼吸肌无力而在卒中幸存者中降低，并且独立于无力侧（Ezeugwu等，2013）。这些降低的肺容积显著促成了卒中后限制性呼吸疾病的发展和进展（Lima等，2014）。卒中患者的最大吸气和呼气压力也降低，在某些情况下降低到健康值的一半（Harraf等，2008；Luvizutto等，2017；Ward等，2010）。另一项此类患者的研究显示入院时气道阻力(Raw)和静态肺弹性增加，机械通气10天后略高。气道阻力增加被认为是由于肺水肿形成和功能残气量降低所致（Castro等，2012）。

一项研究发现，9小时永久性MCAO在年轻成年和老年大鼠中降低了每分钟通气量，同时增加了FEV1（Ai等，2019）。一项使用脑膜血管热凝法的研究发现，局灶性缺血发作24小时后气道阻力和静态肺弹性没有变化。这些大鼠的潮气量、呼气时间、平均吸气流速较高。呼吸频率和呼吸占空比较低。卒中24小时后出现支气管收缩，但程度不足以导致肺力学的可测量变化。气道狭窄和促炎细胞因子可能在支气管收缩中起主要作用（Samary等，2018）。我们先前在72小时永久性MCAO大鼠中的研究显示，呼吸组织耗散和弹性显著增加，而气道阻力降低，呼气末肺容积不受脑缺血影响。增加PEEP并未缓解组织中的这些负面影响。在这些动物中，支气管收缩也未达到可测量的水平（Somogyi等，2024）。

卒中对肺功能、呼吸力学和肺顺应性的影响在图4中总结。

图4. 卒中的呼吸后果：临床（"床边"）和实验（"实验台"）观察。卒中导致肺不张、肺水肿、潮气量稳定性降低、每分钟通气量下降、顺应性丧失、呼吸肌无力以及限制性和/或阻塞性模式。实验数据显示气道阻力、顺应性、通气和气道反应性的时间依赖性变化，突显了卒中后呼吸功能障碍的进展。

5. 总结和结论

缺血性卒中诱导复杂的神经免疫相互作用，显著影响肺生理，随后损害呼吸功能，涉及表1中概述的广泛途径网络。缺血性卒中本身及其临床管理仍然是复杂和关键的挑战，因为肺部并发症继续是发病率和死亡率的主要原因。需要时，优化机械通气应侧重于平衡其即时益处与预防长期不良影响。此外，需要纵向临床研究以更好地理解缺血性卒中的呼吸力学变化和长期后果。解决这些挑战对于减少卒中幸存者的呼吸系统并发症、提高生活质量并降低死亡率至关重要。

表1. 临床和实验结果关于脑缺血性卒中及其系统性和呼吸后果的总结和比较。

免疫系统调节

临床证据和实验证据都显示：脑部局部炎症、系统性免疫抑制→呼吸感染、炎症
临床证据：临床结果不太依赖于梗死体积
实验证据：梗死大小可能是主要因素

感染和炎症

临床证据和实验证据都显示：细菌感染→肺炎：长期风险因素、无菌肺组织炎症、水肿发展、吞咽困难、吞咽问题→进一步增加肺炎风险
临床证据：咳嗽反射缺失→误吸性肺炎
实验证据：肺泡塌陷、促炎细胞因子水平升高

神经源性肺水肿

临床证据和实验证据都显示：儿茶酚胺产生、内皮素、一氧化氮起重要作用
临床证据：主要发生在心血管功能不良的患者中
实验证据：假设正常心血管功能、物种、缺血干预的类型和时间对水肿发展有影响

黏液过度分泌

临床证据：咳嗽反射受损→黏液积聚→细菌感染、气体交换受损
实验证据：IL-13信号→黏液过度分泌

急性肺损伤

临床证据和实验证据都显示：系统性炎症、细胞因子信号、水肿发展→急性肺损伤
临床证据：呼吸衰竭→误吸性肺炎高风险→氧饱和度降低、pCO2增加→机械通气
实验证据：弥漫性肺泡损伤、结构破坏、氧化应激、激活保护通路→血管生成

呼吸的中枢调节

临床证据和实验证据都显示：位于下桥脑和延髓的中枢、呼吸变异性指标受损、呼吸率和每分钟通气量降低
临床证据：替代性呼吸模式（Cheyne-Stokes呼吸），主要发生在心血管功能不良的患者中
实验证据：替代性呼吸模式（类似Cheyne-Stokes）、假设正常心血管功能、Hering-Breuer反射停止

呼吸肌无力

临床证据和实验证据都显示：偏瘫/偏瘫
临床证据：皮质-呼吸通路损害、低氧血症、低碳酸血症、交替呼吸肌活动模式、肺功能损伤→疲劳、执行日常任务困难、复发性卒中
实验证据：无

机械通气

临床证据：需要机械通气的情况：通气受损、意识降低、血管内治疗；持续时间多样化：3小时-50天；如果需要延长机械通气→肺泡塌陷、肺不张、肺损伤；过度通气→颅内压降低；用于ALI/ARDS患者：低潮气量、高PEEP
实验证据：过度通气→脑血流进一步减少→认知障碍

肺功能和呼吸力学

临床证据和实验证据都显示：肺顺应性降低
临床证据：肺活量和体积参数降低→限制性呼吸疾病、气道阻力增加
实验证据：支气管收缩、气道阻力不变或降低、高PEEP水平在改善方面无效

列表缩写

ALI - 急性肺损伤

ARDS - 急性呼吸窘迫综合征

BALF - 支气管肺泡灌洗液

CBF - 脑血流

DAMP - 损伤相关分子模式

FEV1 - 1秒用力呼气容积

IL-1β, IL-6 - 白细胞介素-1β, 白细胞介素-6

MCAO - 大脑中动脉阻塞

PEEP - 呼气末正压

Raw - 气道阻力

TNF-α - 肿瘤坏死因子-α

VILI - 呼吸机诱导的肺损伤

作者贡献

PS设计并进行了文献检索策略，选择了相关出版物，进行了主要分析，综合了文献，撰写了手稿初稿，并设计了数据可视化。EF和FP开发了综述的概念、目标和主题框架，监督了项目，对最终版本的手稿文本和可视化做出了贡献。B.B.从临床角度对论文提供了全面的批判性修订，并对关键发现在医疗保健背景下的解释做出了贡献。所有作者都参与了手稿修订并批准了最终版本。