摘要
肠道-微生物组-大脑轴的紊乱导致慢性炎症的发展、肠道屏障完整性的受损以及进行性组织损伤，最终降低生活质量并增加包括神经退行性疾病在内的合并症风险。当前疗法常因不良反应和长期疗效不足而受限，凸显了对更全面治疗策略的需求。小檗碱(BRB)是一种植物源异喹啉生物碱，因其多效性免疫调节、神经保护和肠道稳态调节特性而日益受到关注，这些特性涉及重塑肠道微生物群，并凸显了其在肠道-微生物组-大脑轴中的治疗相关性。本综述旨在综合当前关于BRB在炎症性肠病(IBD)中抗炎机制的科学证据。我们将BRB的活性与一线疗法进行比较，并讨论其对微生物组成的影响，包括对起源于肠道并影响肠道和全身疾病的特定细菌类群的双向调节。此外，我们强调肠道细菌将BRB转化为生物活性代谢物，尽管其系统生物利用度低，但这有助于增强其肠腔内活性。通过整合分子和微生物学证据，本综述填补了关于BRB作为未来IBD干预有前景候选物的全面治疗潜力的关键知识空白。本工作的创新之处在于将零散的研究结果整合为一个框架，解释了BRB如何同时在宿主免疫、微生物生态和神经免疫通讯层面发挥作用——从而为它在肠道-微生物组-大脑轴中的作用提供了新的概念模型。
关键词：抗炎；小檗碱；结肠炎；肠道微生物群；侵入性病原体
1. 引言
肠道并非偶然被称为"第二大脑"。它通过三种不同途径与我们的大脑进行交流：(i)神经途径，通过神经元；(ii)激素途径，通过皮质醇、肾上腺素和血清素；(iii)免疫途径，通过细胞因子。由此形成的肠道-大脑轴是一个双向通路：(i)从上到下——分泌调节肠道生理的信号分子，(ii)从下到上——产生神经递质或短链脂肪酸，通过肠道发送信号。因此，当肠道功能受损时，整个机体都会受到影响。肠道疾病是消化道最常见的疾病之一。它们可能表现为：(i)炎症性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎—UC、克罗恩病—CD、不确定型结肠炎—IC；(ii)感染性结肠炎，由病毒或细菌引起；(iii)显微镜下结肠炎，与肠道微生物群、遗传易感性和胆汁酸及脂肪酸吸收障碍有关；(iv)缺血性结肠炎，即肠道壁血流不足。这些情况不可避免地导致生活质量恶化、残疾甚至过早死亡。
IBD的病理发生涉及UC中的浅表炎症，源自这些"溃疡"，而克罗恩病则沿着整个肠道长度进展，并伴有肉芽肿等存在。近年来进行的大量科学研究表明，IBD不仅源于遗传易感性、产前和儿童期生活暴露以及环境、饮食和生活方式因素，更重要的是源于人体与肠道微生物群之间的复杂相互作用。潜在的过程尚不明确，但可能与导致异常免疫反应并因此导致肠道菌群失调的因素有关。这种独特的联系形成了一个新的网络，称为肠道-微生物组-大脑轴(GMBA)。在此关系中，微生物群功能的紊乱可能损害肠道屏障的完整性、免疫系统的功能，防止有害微生物的生长，并总体维持机体的稳态。这些异常导致炎症，这是上述大多数（如果不是全部）情况的致病因素。其作用是通过消除致病因子和修复组织损伤来保护身体并恢复平衡。然而，当有害因素源于微生物群时，炎症过程发展缓慢且过度，转变为慢性状态。这种慢性炎症的特征是促炎细胞因子和脂质的不受控过度产生，以及信号通路的激活，最终可能导致不可逆的组织损伤和慢性胃肠道疾病。
目前，许多已知的抗炎药物可用于IBD治疗。然而，这些药物应用的副作用和疗效一直存在争议。抗炎治疗主要基于使用免疫抑制剂、免疫调节剂和抗炎药物。最古老的维持治疗药物包括磺胺类衍生物（如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪）、砜类（如达普松）和水杨酸衍生物（如5-氨基水杨酸）。典型的免疫抑制药物包括细胞毒性抗代谢物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和类固醇抗炎药物（如泼尼松龙、甲基泼尼松龙）。重要的是，这些药物的使用受到严重副作用的限制，如高铁血红蛋白血症、血液疾病（包括全血细胞减少症）、肝毒性、免疫抑制、骨髓毒性和急性胰腺炎风险。因此，生物药物的开发，特别是单克隆抗体类药物，目前特别有前景。其中一些药物，即英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普（抗TNF-α）、risankizumab（抗IL-23），已注册用于IBD治疗。此外，关于upadacitinib（一种JAK抑制剂）在克罗恩病治疗中在信号级联水平上的疗效的最新报告，为IBD治疗开辟了新的可能性。
总体而言，这些努力只是微小地贡献于解决这些全球关注疾病日益增长的治疗需求，这些疾病的患病率每年都在增加。此外，最近的研究表明，IBD由于在其进展过程中发生的细菌菌群失调，有助于阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的发展。这些疾病反过来构成重大的社会威胁，因为它们的发病率正在迅速上升。因此，寻找能够缓解急性炎症症状的新药物，从而防止慢性状况的出现，仍然至关重要。
大自然提供了多种多样的化合物，其中特别有前景的是植物源异喹啉生物碱小檗碱(BRB；图1)，它天然存在于小檗科植物中。该化合物以其抗炎、抗癌、杀菌和抗真菌特性而广为人知。其广泛可用性和广泛的活性范围使BRB在医学上非常有趣，特别是其对神经系统的潜在益处，以及其各种抗炎作用。最近的研究还表明，BRB能够延缓导致神经退行性疾病的过程。这种有希望的活性使BRB成为IBD治疗的新型抗炎和免疫调节药物的潜在候选者。
图1. 小檗碱的分子结构
BRB因其广泛可用性和广泛的活性范围，似乎是一种科学应给予更多关注的化合物。特别有趣的是，该化合物除其他抗炎活性外，还对神经系统表现出多种积极影响。这种组合可能对IBD治疗具有重要意义。此外，最近的研究表明，BRB能够延缓导致神经退行性疾病的过程。这种有希望的活性使BRB成为IBD治疗中潜在的新型抗炎和免疫调节药物。
本综述提供了全面的横断面研究，结合了BRB抗炎作用的分子机制与其在IBD中使用的一线药物（即5-氨基水杨酸-5-ASA、柳氮磺吡啶）疗效的比较，以及其对肠道微生物群的影响，重点关注特定细菌种类的上调和下调。通过这种方式，它填补了关于BRB相关变化与肠道-器官轴依赖性疾病（如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、缺血性中风和移植物抗宿主病(GVHD)）进程之间关系的信息空白。我们的主要目标是全面呈现和总结该化合物在IBD治疗背景下抗炎特性的当前知识。此外，我们还展示了一系列临床意义，支持继续研究这种异喹啉生物碱作为潜在的抗炎和免疫调节剂。
2. 小檗碱在结肠炎缓解中的作用
肠道炎症可以是急性的或慢性的，两者的区别主要与炎症过程的持续时间有关。急性炎症突然发生——通常在几天内——并且比慢性炎症更快地消退。病因因素主要是病毒、细菌或寄生虫，而慢性炎症的原因则主要由自身免疫疾病、长期药物暴露和寄生虫感染主导。急性炎症的病理发生涉及中性粒细胞、细胞因子、巨噬细胞以及T和B淋巴细胞。相比之下，慢性炎症涉及T淋巴细胞、B细胞、树突状细胞和中性粒细胞。还会产生大量细胞因子，包括IL-23、Th17 TNF、IL-1β和IFN-γ。它们可能导致狭窄甚至瘘管和脓肿的形成，如在克罗恩病中观察到的那样。
BRB因其抗炎特性已被广泛研究。多项研究使用了结肠炎的体内模型，包括葡聚糖硫酸钠(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎，以及体外细胞检测，以阐明BRB的分子和细胞作用机制。总体而言，BRB始终表现出对炎症、上皮损伤和氧化应激的保护作用，部分是通过调节促炎和抗炎细胞因子、增强上皮屏障完整性以及干扰关键炎症信号通路实现的。
Zhu等人(2019)使用大鼠DSS诱导结肠炎的体内模型评估了BRB的效果。BRB治疗减轻了临床症状，如体重减轻、腹泻和结肠缩短，产生的结果与柳氮磺吡啶治疗相当。在分子水平上，BRB下调了促炎细胞因子(IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ)，并上调了抗炎细胞因子(IL-4和IL-10)。与炎症相关的酶活性(iNOS、MPO)和氧化损伤(MDA)降低。BRB还增强了SIgA的产生，并抑制了IL-6/STAT3/NF-κB通路，同时增加了紧密连接蛋白(occludin、claudin、ZO-1和VCAM-1)的表达，从而改善了上皮屏障完整性。
Li等人(2015)在TNBS诱导的结肠炎小鼠体内模型中研究了BRB。他们的结果与Zhu等人(2019)一致，显示大肠炎症损伤和MPO活性降低。BRB降低了促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IFN-γ)的表达，同时增加了抗炎细胞因子IL-10。SIgA合成也有所增加。此外，BRB通过促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化并减少M1群体来调节免疫反应。它还通过减少STAT1/3磷酸化抑制了Th1/Th17分化。尽管BRB不直接影响Treg细胞，但Th1/Th17群体的减少限制了整体促炎活性。
Hong等人(2012)和Yan等人(2012)使用小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型。Hong等人(2012)观察到BRB缓解了体重减轻、出血和腹泻，降低了MPO活性，并下调了促炎细胞因子(IL-12和IFN-γ)。同时，BRB上调了IL-4和IL-10。Yan等人(2012)同样报告了体重减轻和MPO活性的降低，以及促炎细胞因子水平(TNF-α、IFN-γ、KC和IL-17)的降低。巨噬细胞凋亡增加，基质巨噬细胞浸润减少，巨噬细胞TNF-α分泌受到抑制。BRB还抑制了LPS诱导的巨噬细胞活化和结直肠上皮细胞的凋亡。包括ERK1/2、p38和NF-κB（通过IκB稳定）在内的关键信号通路被抑制，展示了强大的抗炎效果。
Zhou等人(2000)（TNBS诱导大鼠结肠炎）和Lee等人(2010)（TNBS诱导小鼠结肠炎）的早期研究进一步支持了这些发现。Zhou等人(2000)证明BRB降低了结肠上皮和LPS刺激的PBMC细胞中的MPO活性和IL-8分泌，而Lee等人(2010)显示抑制了脂质过氧化、体重减轻和MPO活性。BRB下调了促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)，并部分恢复了IL-10水平。分子分析表明，iNOS和COX-2表达减少，LPS/TLR4/NF-κB通路沉默，最终是LPS依赖的MAPK通路(ERK和JNK)。这些效果通常与柳氮磺吡啶相当或更优。
Li等人(2016)利用小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型报告，BRB抑制了体重减轻，改善了粪便一致性，并防止结肠缩短。分子分析显示ZO1和occludin表达增加，以及上皮屏障完整性改善。BRB降低了Th17淋巴细胞活性、IL-17 mRNA表达和ROR-γt水平。此外，它降低了促炎细胞因子(IL-6、IL-23和TNF-α)和STAT3通路磷酸化，导致IL-17沉默和结肠炎抑制。
在另一项DSS诱导的小鼠模型中，Liu等人(2018)发现BRB通过调节AKT1/SOCS1/NF-κB信号通路来抑制M1巨噬细胞极化，并增加IL-10分泌同时减少IL-1β、IL-6和TNF-α。BRB还减少了LPS活化巨噬细胞对肠粘膜的浸润。类似地，Zhang等人(2017)证明BRB增强了粘膜屏障功能，上调了上皮屏障蛋白(ZO-1、occludin和E-cadherin)，同时降低了MPO活性并增强了过氧化氢酶和过氧化物歧化酶活性。BRB还下调了促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，并沉默了STAT3通路磷酸化，进一步减少了炎症。结肠粘膜中巨噬细胞浸润显著减少，活检标本中CD68表达降低证实了这一点。Li等人(2018)在DSS诱导的体内UC模型中证实了这些屏障增强效果，显示BRB增加了ZO-1、occludin和claudin-1水平。此外，BRB促进了粘膜再生，表现为肠道干细胞标志物(LGR5和TERT)表达增加。
Kawano等人(2015)使用C57BL/6小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型报告，BRB减少了Th1/Th17淋巴细胞群体及相关细胞因子(TNF-α和IL-17)，与早期研究一致。BRB还拮抗多巴胺D1和D2L/S受体，减少淋巴细胞促炎细胞因子的分泌。此外，Li等人(2017)证明，在具有Apc基因突变的DSS诱导体内结肠炎小鼠模型中，BRB抑制了结肠炎诱导的结直肠癌进展，下调了IL-6和TNF-α并沉默了EGFR/ERK通路。BRB还减少了RAW264.7巨噬细胞中的细胞因子分泌，强化了其抗炎和抗癌潜力。
在最近的一项研究中，Li等人(2024)使用DSS诱导的体内小鼠UC模型并进行了分子对接分析。BRB直接与HIF-1α、TNF-α和TLR4相互作用，破坏其功能。进一步分析显示TLR4、NF-κB和HIF-1α的mRNA表达降低，Western blot证实了TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路的沉默。这种破坏降低了细胞因子分泌并缓解了临床症状，如体重减轻、腹泻、出血、减少脾肿大和肠粘膜肿胀，与美沙拉嗪相似。
Zhai等人(2020)使用DSS小鼠模型探索了BRB的分子机制。BRB通过抑制磷脂酶A2α活性减少了溶血磷脂酰胆碱(LPC)的形成并增加了磷脂酰胆碱(PC)，对接研究证实了这一点。此外，BRB处理的巨噬细胞显示TNF-α、NOS2、IL-6和CXCL10基因表达降低，与磷脂酶A2α抑制相关。这种酶抑制被确定为BRB对DSS诱导结肠炎和IBD有效性的关键因素。此外，BRB下调了MAPK/JNK信号通路，间接降低了磷脂酶A2α活性，导致显著的炎症减少。
Zhou等人(2020)研究了BRB对昼夜转录因子Rev-Erbα的影响及其与小鼠DSS诱导慢性结肠炎严重程度的关系。发现BRB作为Rev-Erbα激动剂，降低了Bmal1和Nlrp3的表达，这两个基因对结肠炎发病机制至关重要。以Rev-Erbα依赖的方式，BRB降低了IL-1β、IL-6、Ccl2、Bmal1和Nlrp3的mRNA表达和合成，展示了其直接的抗炎效果。BRB抗炎作用对Rev-Erbα的依赖性突显了其治疗效果的昼夜（时间依赖性）变异性。因此，当BRB在晚上给药时，其抗炎效果更为明显，与Rev-Erbα蛋白的昼夜活动一致。
Wu等人(2020)探索了BRB在药理诱导结肠炎的杂合小鼠体内模型中恢复Dicer基因表达的能力。Dicer对于通过调节参与炎症和上皮屏障功能的miRNA来维持肠道稳态至关重要。BRB增强了Dicer表达并降低了IL-6水平，减轻了炎症和氧化应激，从而维持了肠道稳态，与阿那曲唑相似。
最后，BRB的抗炎潜力在放射治疗期间接受盆腔或腹部放疗的肿瘤患者中得到了评估。每天三次口服BRB的患者在放疗期间辐射诱导的肠道综合征发生率显著降低(p < 0.05)。这项研究强调了BRB的临床相关性，并为了解其在人类炎症条件下的治疗潜力提供了宝贵见解。
综合来看，这些研究强调了BRB的抗炎潜力。BRB通过下调促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17和IFN-γ)和上调抗炎介质(IL-4和IL-10)来调节细胞因子谱。它还促进M2巨噬细胞极化，限制Th1/Th17反应，增强上皮紧密连接，并减少氧化应激。BRB干扰多种信号通路(TLR4/NF-κB、STAT3、MAPK、ERK/JNK、HIF-1α和Rev-Erbα相关网络)，导致广泛抗炎和屏障保护效果，如图2和图3所示。
图2. 暴露于小檗碱后结肠粘膜区域的免疫学现象
图3. 与结肠炎发展相关的炎症反应通路
2.1. BRB衍生物
BRB衍生物在TNBS诱导的结肠炎模型中显示出显著的抗炎效果。去甲基亚甲基小檗碱，BRB的简单衍生物，对肠粘膜的保护作用与BRB本身相似。分子分析显示，它通过MyD88依赖性和非依赖性途径沉默了TLR4信号，导致关键炎症标志物（包括IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、TRAF6和IRF3）的表达降低。此外，NF-κB信号级联通过减少IκB磷酸化而被抑制。LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞的体外和体内研究表明，去甲基亚甲基小檗碱和BRB降低了这些细胞因子的表达和分泌。对接研究还证实，去甲基亚甲基小檗碱与MD-2蛋白结构域结合，直接破坏LPS-TLR4相互作用。这种机制显著减弱了炎症反应并增加了LPS诱导败血症小鼠模型中的存活率。
Zhang等人(2016)进一步探索了新的BRB衍生物，包括(±)-8-酰甲基二氢小檗碱型和三级二氢小檗碱型生物碱。这些在体外测试的化合物诱导了XBP1的表达，XBP1是一种对减轻炎症至关重要的免疫调节蛋白。这些发现突显了BRB衍生物在治疗UC等炎症疾病中的治疗潜力。
2.2. BRB与其他化合物的组合
BRB与其他化合物组合的抗炎效果已在各种体内模型中进行了评估，显示出增强的疗效和潜在的协同机制。例如，Zhang等人(2011)在TNBS诱导的UC大鼠体内模型中研究了BRB、乌头碱和白屈菜碱。BRB对结肠功能表现出最强的保护作用，包括上皮结构的组织学改善和巨噬细胞浸润减少。当三种生物碱组合使用时，这些有益效果进一步增强。在LPS刺激的巨噬细胞中，只有BRB单独降低了TNF-α分泌，但组合使用三种生物碱降低了实现BRB抗炎作用所需的BRB有效剂量。类似地，组合降低了免疫细胞的LBP分泌，这是单独使用BRB时未观察到的效果。值得注意的是，三种生物碱一起对LPS/TLR4/NF-κB通路的抑制比单独化合物更强，进一步突显了协同相互作用。
Li等人(2015)报告了BRB与5-氨基水杨酸(5-ASA)在C57BL/6小鼠DSS诱导结肠炎模型中的协同作用。联合疗法在改善粪便一致性、减少直肠出血和缓解炎症方面优于单独使用5-ASA，如组织学评估所示。尽管未观察到肠道缩短的显著改善，但联合治疗更有效地下调了促炎标志物，包括IL-6、IL-23、IL-12b、TNF-α和COX-2。Western blot分析显示NF-κB和JAK2/STAT信号通路受到抑制，与小鼠淋巴细胞TNF-α分泌减少相关。
在小鼠体内结肠炎模型中，Jeong等人(2014)评估了含有BRB的知母和黄连根茎混合物。与单独使用BRB相比，该混合物更有效地减轻体重减轻和肠道缩短，抑制MPO活性，并下调促炎细胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)，同时上调抗炎细胞因子IL-10。在分子水平上，该混合物降低了iNOS和COX-2表达并抑制了NF-κB信号。在使用LPS激活巨噬细胞的体外检测中，该混合物抑制了IRAK1和IKK磷酸化并沉默了NF-κB活性，减少了细胞因子分泌。值得注意的是，BRB直接干扰LPS-TLR4相互作用，有助于混合物的整体抗炎效果。
Liu等人(2021)在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中研究了黄连根提取物中含有的BRB。BRB与提取物的组合比单独使用BRB表现更好，通过降低MPO活性并下调IL-1β、IL-6、TNF-α、Ccl-2和Nlrp3表达来缓解炎症。有趣的是，当化合物在晚上给药时，抗炎效果更为明显，与Rev-Erbα蛋白的昼夜活动一致。这项研究强调了BRB给药时机的潜在重要性。
在小鼠亚急性和慢性UC的体内模型中显示，BRB与芬戈莫德（多发性硬化症治疗药物）组合比单独使用BRB更有效地减轻体重减轻、出血和肠道缩短。该组合还下调了IL-6、IL-17和TNF-α表达。分子分析显示IL-6减弱，表明存在协同抗炎作用。
Gao等人(2023)发现，BRB和橙皮素基纳米粒子比单独使用BRB或橙皮素具有更高的抗炎潜力。在DSS诱导的小鼠UC体内模型中，BRB与纳米复合物的治疗导致体重减轻、出血和腹泻减少，同时下调TNF-α和IL-6并上调IL-10水平。关键的肠粘膜蛋白：ZO1、claudin-1和occludins也上调。纳米粒子进一步减少了中性粒细胞(CD45)和Tγδ淋巴细胞的浸润，表明具有免疫抑制特性。在分子水平上，Western blot分析显示纳米粒子暴露通过去磷酸化抑制了PI3K/Akt信号通路。
比较高含量BRB的葛根芩连汤与单独使用BRB的抗炎效果，在DSS诱导的小鼠体内结肠炎模型中进行了评估。两种治疗都产生了相似的益处，包括减少结肠缩短、体重减轻和腹泻，以及粘膜完整性的组织病理学改善。两者都抑制了TLR4/NF-κB通路，表现为p-p65和p-IκB水平降低，以及促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-4和IL-6)的分泌减少。重要的是，汤剂和BRB还通过TLR4/NF-κB通路干扰了LPS激活测试中RAW 264.7巨噬细胞的体外活性，干扰巨噬细胞激活。此外，氧化应激通过升高还原型谷胱甘肽水平和降低MPO活性而减轻。
2.3. BRB先进递送系统
先进递送系统已用于BRB，以增强其在炎症条件下的生物利用度和治疗潜力。Ding等人(2020)在DSS诱导的UC模型（小鼠体内模型）中展示了包裹在魔芋葡甘露聚糖水凝胶中的BRB的疗效。与游离BRB相比，水凝胶包裹的BRB显著增强了体重减轻和直肠结肠缩短的减少。分子分析还显示TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表达和蛋白质水平大幅降低，以及MPO活性和ROS形成的降低，表明具有更优越的抗炎特性。
邓等人(2020)在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中评估了脂质纳米粒子中的BRB的抗炎特性。观察到体外RAW 264.7巨噬细胞和Caco-2结肠细胞的摄取改善。在体内，纳米粒子减少了肠道缩短，改善了组织学状况，并缓解了腹泻和出血。在分子水平上，BRB上调了ZO1表达并下调了IL-1β、IL-6、MMP-9、CX3CR1、COX-2和TERT的mRNA水平。Western blot分析显示通过阻止活化因子的核转位抑制了NF-κB信号。
Feng等人(2022)探索了酵母微胶囊中包裹的BRB和表没食子儿茶素没食子酸酯在DSS诱导的结肠炎模型中的抗炎效果。酵母抗原促进了dectin-1介导的巨噬细胞摄取，将其极化为抗炎M2表型。与单独使用BRB和BRB纳米粒子相比，该治疗显著降低了TNF-α、IL-1β、H2O2和丙二醛水平，表明细胞因子分泌和氧化应激减少。
类似地，Xu等人(2022)在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中研究了含有真菌抗原(β-葡聚糖)的BRB纳米粒子。BRB纳米粒子与β-葡聚糖还在体外针对LPS激活的RAW 264.7巨噬细胞和Caco-2细胞进行了测试。有效的巨噬细胞摄取导致IL-6和IL-1β表达降低，以及COX-2和iNOS活性降低。组织学分析显示结肠粘膜中巨噬细胞浸润减少和肠道组织状况改善（与单独使用BRB的模型相比）。
Zhang等人(2021)在DSS诱导的结肠炎中评估了含有BRB的微纳米封装混合递送系统。在急性结肠炎中，BRB纳米系统的单次剂量比每周游离BRB疗法更有效，可防止进一步体重减轻。在慢性结肠炎中，与游离BRB相比，纳米系统更好地减少了脾肿大并下调了IL-1β、TNF-α和IL-6表达。
包括水凝胶、纳米粒子和微胶囊在内的先进递送系统已显示出显著改善BRB稳定性、细胞摄取和靶向递送的效果。这些创新不仅增强了BRB的抗炎效果，还为更有效地治疗炎症状况提供了有希望的策略。
3. 小檗碱—对细菌感染发展和进程的影响
口服给药后，BRB主要保留在肠腔内，在那里它经历宿主和微生物群酶的代谢。这导致生物碱在胃肠道中的局部作用，同时保持低系统生物利用度。通过类似于上述缓解DSS诱导结肠炎的机制，BRB可能在预防各种类型的肠道感染方面发挥关键作用，包括中毒、毒血症和侵入性感染。
3.1. 对细菌毒素产物的影响
小檗碱的抗分泌和抗腹泻特性在传统中医学和印度医学中已有数百年历史。使用兔结扎肠环模型进行的实验研究表明，BRB抑制了由热不稳定霍乱弧菌肠毒素和大肠杆菌毒素引起的肠道分泌反应，约70%。当在毒素暴露前后给予BBR时都观察到这种效果，表明调节了次级分泌机制，而不是直接抑制腺苷酸环化酶活性。Zhang等人(2012)的进一步研究表明，BBR通过调节肠道上皮转运蛋白和通道（特别是NHE3和AQP4）来修饰离子转运。
此外，BRB保护肠道屏障完整性，并间接减少LPS暴露后模式识别受体（如TLR4）的过度激活和下游NF-κB信号传导。在Zhu等人(2020)使用猪肠上皮细胞模型的研究中，BRB预处理减少了IL-1β、IL-6、TNF-α和其他促炎介质的表达，导致上皮损伤减少和向肠腔分泌的水和电解质减少。
3.2. 抑制毒血症
在毒血症中，病原体附着并定植于肠上皮，分泌毒素，并经常形成生物膜。在这种情况下，BRB的作用是多样的和多方面的。
抑制细菌生长、定植及其抗生素耐药性：在体外研究中，BRB对多种常为多药耐药(MDR)的肠道病原体表现出抑菌甚至杀菌活性。例如，BBR通过降低金黄色葡萄球菌的抗氧化能力并在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株中促进D-Ala-D-Ala前体的积累来损害细菌细胞壁和膜。此外，它干扰大肠杆菌中的核酸功能并抑制代谢和运动过程。在铜绿假单胞菌中，BRB作为外排泵抑制剂，降低了对多种抗生素（如头孢菌素、氨基糖苷类、大环内酯类、林可酰胺类）的MexXY依赖性耐药性。因此，BRB与几种抗生素类别（如环丙沙星、妥布霉素）协同作用以抑制细菌生长和定植，这已在体外研究中得到证实。
抑制粘附和生物膜形成：BRB减少菌毛基因和其他粘附相关因子的合成和表达，例如鼠伤寒沙门氏菌肠亚种鼠伤寒血清型中的I型菌毛。这限制了病原细菌对肠上皮的粘附和定植。亚抑制浓度的BRB还破坏群体感应(QS)系统——侵入性病原体生物膜形成所必需的细胞间通信机制。
通过肠道微生物群的间接影响：BRB通过抑制机会性病原体并增强对肠道病原体的定植抗性来改变肠道微生物组成。这些相互作用将在本文后面详细讨论（详见第4章）。
3.3. 侵入性感染
在侵入性感染中，病原体不仅定植于肠表面，还穿透上皮层，扩散到局部组织和血管，并可能进入全身循环（例如沙门氏菌属、志贺氏菌属、弯曲菌属）。因此，BRB的作用超出了肠腔，包括直接抑制细菌毒力，以及间接增强肠道屏障和系统调节免疫反应。
减少细菌毒力：Choi等人(2023)报告称，BRB抑制了鼠伤寒沙门氏菌的II型分泌系统(TTSS)，导致侵入和细胞内存活基因的表达降低。同样，Fu等人(2010)证明BRB调节了与福氏志贺氏菌分泌和毒力相关的基因表达，表明其侵入能力可能降低。在最近的空肠弯曲菌感染体外模型中，Duda-Madej等人(2025)证明BRB(MIC = 64 µg/mL)有效限制细菌生长和生物膜形成，同时保护结肠细胞免受有毒代谢物和细胞间连接破坏的影响。这些发现表明，BRB同时减弱了C. jejuni的毒力并稳定了肠道屏障，从而减轻了侵入性感染的后果。尽管据我们所知，目前尚无直接研究探讨BRB对体内弯曲菌感染的影响，但从对其他侵入性病原体的研究中得出的类比突显了其在控制弯曲菌病方面的潜在治疗相关性。该领域的进一步研究至关重要，因为侵入性细菌感染的治疗由于全球多药耐药(MDR)菌株的增加而日益具有挑战性。根据世界卫生组织(WHO)的数据，在2018年至2023年间，监测的病原体-抗生素组合中侵入性病原体（包括沙门氏菌属和志贺氏菌属）的抗生素耐药性增加了40%以上。弯曲菌菌株也迅速获得耐药性。这种令人担忧的情况，加上进一步的研究，有必要阐明BRB抗菌和屏障保护作用的分子机制，并评估其作为弯曲菌病管理中治疗辅助药物的潜力。
增强肠道屏障：在小鼠内毒素血症模型（腹腔注射10 mg/kg LPS）中，BRB增强了紧密连接蛋白（即occludin、claudin-1和ZO-1）的表达。通过这种方式，BRB防止了上皮完整性的病理性破坏并限制了细菌从肠腔向全身循环的易位。
系统免疫调节：在侵入性模型中，BRB抑制促炎信号通路(TLR4/NF-κB和MAPK)，抑制细胞因子产生(IL-1β、IL-6和TNF-α)，因此减少白细胞迁移（详见第2章）。这些效果共同减轻了侵入性感染过程中的过度炎症，从而减少组织损伤并防止细菌扩散。
4. 小檗碱通过肠道屏障对肠道微生物群的调节作用
4.1. 直接调节
4.1.1. 对分泌粘液的杯状细胞的影响
BRB通过作用于分泌粘液的细胞对肠道环境产生有益影响，部分通过两种互补机制：(i)调节粘液水平，增强其保护、粘液溶解和/或抗炎功能，(ii)通过调节其增殖增加杯状细胞的数量。从本研究的角度来看，第二种机制特别相关。通过这一途径，BRB导致：(i)小肠中杯状细胞数量增加和粘液层增厚；(ii)结肠中粘液腺扩张，以及(iii)肠道微生物群的调节，包括增加Akkermansia muciniphila以及SCFA产生细菌（如Agathobacter、Bifidobacterium和Holdemanella），同时减少病原体类群如Prevotella、Collinsella、Catenisphaera和Enterobacter。BRB对杯状细胞的影响如图4所示。
图4. BRB对分泌粘液细胞的双重作用
4.1.2. 肠道疾病
BRB不仅因其直接的免疫调节和抗炎特性（在第2章中详细讨论，使用DSS诱导UC的小鼠模型研究）而日益受到认可，还因其调节肠道-微生物轴的能力。越来越多的研究强调BRB在缓解肠道菌群失调方面的特别重要作用，从而恢复UC过程中先前受损的肠道屏障的适当合成微生物群衍生化合物（如SCFAs、胆汁酸衍生物、吲哚、色氨酸降解产物）。
Yu等人(2024)的分类分析显示，BRB增加了拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例，减少了变形菌门(Proteobacteria)，并调节了如Muribaculaceae和Turicibacter等属。拟杆菌门在肠道微生物组中占主导地位，在产生短链脂肪酸方面起着至关重要的作用，这些脂肪酸在活动性炎症性肠病中显著减少。相反，结肠炎患者中变形菌门增加，与炎症条件相关。Muribaculum（拟杆菌门内的一种属）的增加与缓解结肠炎相关致癌作用相关，而Turicibacter与加剧炎症相关。
Xu等人(2023)还探索了小檗碱盐酸盐(BBH)和去氢木香内酯的协同作用，发现BBH与未治疗和健康小鼠相比，恢复了DSS诱导UC模型中的微生物群组成。BBH增加了拟杆菌门和疣微菌门，同时减少了厚壁菌门。它显著增强了有益细菌，如疣微菌门及其分支属Akkermansia。同时，BRB给药后的微生物群变化与改善的细菌代谢相关，从而预防和缓解胃肠道疾病（IBS、IBD）以及代谢疾病（II型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗）。下面引用的研究表明，BRB不仅影响微生物组的组成，还影响其功能重塑。
X. Sun等人(2023)评估了微生物群代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸、5-羟色胺等，注意到BRB逆转了DSS引起的这些物质的减少。此外，BRB治疗增加了厚壁菌门并减少了拟杆菌门，尽管这些变化未达到统计学显著性。在科水平上，BRB逆转了DSS诱导的乳酸杆菌减少。
Zhang等人(2012)则对大鼠肠道中的16S rRNA进行了详细分析。他们证明BRB和二甲双胍治疗增加了SCFA产生菌株的丰度——包括Blautia和Allobaculum属——在所研究的大鼠组中对预防肥胖和胰岛素抵抗产生有益影响。
在IBD大鼠模型中，BRB调节色氨酸代谢物，增强肠道菌群多样性并增加乳酸杆菌、梭菌和Akkermansia。色氨酸代谢物激活芳烃受体(AhR)，对肠道上皮屏障产生积极影响。
含有BRB作为主要成分的葛根芩连汤上调了糖尿病大鼠中的粪杆菌属和罗斯伯里亚属（丁酸产生微生物），从而增加了粪便短链脂肪酸水平。
在肠易激综合征(IBS)的小鼠模型中，BRB与黄芩素纳米粒子的组合比单独使用任一化合物产生更大的治疗效果。该组合改变了肠道菌群（蓝细菌、拟杆菌纲、疣微菌门、脱铁杆菌门、候选菌门以及糖细菌），并减少了NF-κB信号传导，同时降低了血管活性肠肽、血清素和胆碱乙酰转移酶水平。
在II型糖尿病小鼠中，BRB与淀粉的组合增强了肠道菌群组成。与单独使用BRB相比，该组合显著增加了Akkermansiaceae和乳酸杆菌群体，而单独使用BRB则降低了乳酸杆菌水平。
关于BRB代谢的研究表明，细菌酶（如大肠杆菌产生的CYP51）将BRB转化为代谢物，如M1-talifendine和M2-berberberine。伏立康唑对该过程的抑制增加了BRB的肠道吸收。重要的是，BRB阻止内毒素进入血液，增加支持粘膜完整性和减少炎症的短链脂肪酸产生细菌。
总之，通过影响微生物群及其代谢，BRB可能间接支持肠道稳态，促进有益代谢物的产生，并改善肠道环境。这是其对感染和炎症的保护作用的重要组成部分。
4.1.3. 肝脏疾病
Wang等人(2024)探索了BRB对原发性硬化性胆管炎(PSC)中胆汁淤积性肝损伤的影响，证明其能够改善肠道屏障功能，减少细菌易位，并恢复肠道微生物群和胆汁酸稳态。在体内PSC模型中，BRB通过增加拟杆菌门（69% vs. 对照组65%）和减少厚壁菌门（30% vs. 34%）改善了肠-肝轴。通过这种方式，它间接在纠正菌群失调、调节代谢和炎症因子以及增强肠道屏障方面发挥了关键作用。同时，通过改变厚壁菌门，它降低了胆盐水解酶(BSH)的活性，导致有害的次级胆汁酸（如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)）减少。BRB还通过下调MCP-1、CD11b、IL-1β、VCAM-1、IL-1α和CXCL1，并抑制NF-κB和MAPK信号通路来减少炎症。
Zhang(2018)和Dai(2022)在体内NAFLD模型中评估了BRB和吴茱萸碱的联合效果。BRB和吴茱萸碱增加了有益的肠道细菌（如瘤胃球菌属、乳酸杆菌属、普雷沃氏菌属），同时减少了致病菌属（劳特氏菌属、梭杆菌属）。观察到肠道屏障功能增强和肠上皮细胞凋亡减少，同时促炎因子产生减少。
Guo等人(2023)研究了高脂饮食喂养的仓鼠和ApoE(−/−)小鼠中BRB和MTF的治疗效果，证明两者在减少脂肪肝、动脉粥样硬化和炎症方面具有相似的疗效。BRB在减少肥胖和高脂血症方面更有效，而MTF在控制血糖方面更好。16S rRNA测序显示，MTF增加了双歧杆菌和乳酸杆菌，与改善高血糖相关，而BRB增加了Phascolarctobacterium和Blautia，与减少高脂血症相关。两种治疗都增加了拟杆菌属和Akkermansia，与改善肝脂肪变性和动脉粥样硬化相关。此外，两种药物都减少了促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β和NF-κB)，突显了它们的抗炎和代谢益处。
Xu等人(2017)对高脂饮食喂养大鼠的研究表明，补充BRB减少了肠道屏障通透性，防止细菌LPS进入血管，从而抑制炎症级联。此外，胰高血糖素样肽1和2以及肽YY在BRB存在下得到改善。浸润巨噬细胞标志物(MCP-1、F4/80)、炎症(IL-1β、PAI-1)和氧化应激(STAMP-2、NADPHox)的标志物也减少了。
Cao等人(2016)在非酒精性脂肪性肝炎小鼠中研究了BRB，显示双歧杆菌增加和拟杆菌/厚壁菌比例升高。这些变化与体重、葡萄糖、脂质和胰岛素水平降低相关，同时促炎标志物(IL-6、TNF-α、IL-1β和CD14)减少。
Chen等人(2023)研究了非酒精性脂肪性肝炎大鼠中BRB和二甲双胍(MTF)的效果。两种治疗都通过缓解肠道粘膜损伤和肠道微生物群紊乱减少了肝脂肪变性和炎症。它们特别恢复了肠道微生物群的多样性，并改变了如Atopobiaceae、Christensenellaceae和Rikenellaceae等细菌群的丰度，突显了其在调节肠道微生物组中的作用。
4.1.4. 小檗碱对拟杆菌/厚壁菌比例的影响
厚壁菌门和拟杆菌门构成了人类肠道微生物群的90%以上，这两个门之间的平衡与几种病理状况相关。BRB已被证明可以调节肠道微生物组成；然而，其对厚壁菌/拟杆菌比例的影响高度依赖于背景，随疾病模型、剂量和治疗持续时间而变化。几项研究表明，BRB主要逆转疾病诱导的菌群失调并促进重建类似于健康个体的微生物群落结构。在炎症模型中，如DSS诱导的结肠炎，BRB主要促进菌群失调的更广泛正常化，而不是对任一门的一致且单向的转变。
综合来看，这些观察表明BRB支持肠道微生物群平衡的恢复。然而，其具体效果是背景依赖的，不应概括为普遍模式。需要进一步研究以阐明BRB在不同疾病环境中对拟杆菌/厚壁菌平衡的具体影响。
4.2. 间接调节
根据最近的数据，与年龄相关的肠道微生物群组成变化以及免疫失衡可能导致慢性神经炎症和血脑屏障破坏，导致认知能力下降和神经退行性疾病（如痴呆、AD）的发展。恢复健康微生物群和免疫平衡的干预措施——如肠道菌群调节——代表了一种有希望的策略，可以保护老年人免受认知能力下降的影响。
BRB就是这样的干预措施之一，它通过调节肠道微生物群组成、改善肠道屏障完整性和抑制慢性免疫激活，可能间接限制导致认知障碍和痴呆发展的神经炎症过程。
例如，C. Sun等人探索了中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病(AD)）与肠道菌群及其代谢的关系。肠道微生物群的状态通过肠道-大脑轴的双向信号传导影响神经系统疾病的改善。肠道-血液屏障功能障碍导致小分子（如淀粉样蛋白、LPS诱导的细胞因子以及其他促炎介质）渗透增加。当微生物群组成紊乱时，可能会发生细菌产物（如代谢物和蛋白质）的增加，这可能导致淀粉样β聚集和Tau蛋白折叠增加。在Sun等人(2024)的研究中，BRB治疗通过上调occludin和claudin蛋白缓解了肠道通透性，防止了上述病理过程。BRB治疗还导致淀粉样斑块清除、神经炎症减少和空间记忆问题改善。为了评估肠道微生物群的多样性，对小鼠粪便进行了16S rRNA测序，分析显示AD模型组(5xFAD模型小鼠)中的肠球菌、Ligilactobacillus、Akkermansia、Roseburia和Lachnoclostridium丰度较低，而BRB治疗逆转了这一趋势。Paraprevotella、Alloprevotella和拟杆菌在AD模型中丰度较高，BRB治疗后这些物种丰度显著下降。还评估了肠道屏障的完整性，研究结果表明BRB通过上调occludin和claudin蛋白缓解了肠道通透性。
Duan等人(2023)探索了肠道微生物群产生的丁酸如何改善缺血性中风，以及BRB如何介导其产生。先前用BRB处理的肠道微生物群移植显著改善了小鼠的中风结果，与移植用生理盐水处理的微生物组的组相比。为了进一步研究丁酸在这一过程中的作用，给予了丁酸合成抑制剂heptanyl-coenzyme A，导致BRB的改善效果逆转。研究表明，BRB调节肠道微生物组并促进丁酸产生以改善小鼠缺血性中风结果。
Chen等人(2023)报告了BRB在高脂饮食(HFD)相关结直肠癌中的抗肿瘤效果及其在调节肠道微生物群中的作用。使用BRB减少了结肠息肉数量，减轻了肠道屏障破坏，并抑制了AOM(偶氮甲烷)/DSS诱导的结直肠小鼠癌症模型中的肠道炎症。发现BRB缓解了HFD喂养小鼠的微生物群失调，并导致Akkermansia和Parabacteroides等有益肠道微生物丰度增加，同时减少潜在的致病菌，包括Alistipes和严格梭菌属1。有趣的是，BRB在肠道微生物群耗尽的小鼠中没有明显的抗肿瘤效果，而将BRB处理小鼠的肠道微生物群移植到微生物群耗尽的小鼠中恢复了对肿瘤发生的抑制作用。Wang等人(2021)的研究补充了这些观察结果。他们评估了BRB对前驱糖尿病大鼠中occludin和ZO-1——参与肠上皮紧密连接的蛋白质——以及粘液的影响。观察到BRB处理大鼠的粘液水平增加，同时occludin和ZO-1上调。炎症也减少，而血浆GLP-2水平和谷氨酰胺诱导的肠道分泌增加。Pan等人(2022)则提供了关于BRB治疗对CLP（盲肠结扎穿刺）大鼠中与肠道微生物群相关的败血症的保护作用的宝贵发现。BRB减轻了回肠的组织学损伤，并抑制了白细胞介素IL-1β、IL-6、IL-17A和单核细胞趋化因子-1血清水平。16S rDNA测序分析显示，与对照动物相比，CLP大鼠的肠道微生物群丰度发生了改变，其中乳酸杆菌在CLP组中显著增加。BRB治疗导致微生物群紊乱恢复，使微生物群组成更接近对照组。此外，结果表明BRB可以改善肠道屏障功能障碍。
BRB在**急性移植物抗宿主病(aGVHD)**中的抗炎效果由Zhao等人(2022)评估。为了诱导aGVHD，雌性BALB/c和雄性C57BL/6小鼠接受了供体骨髓细胞和脾细胞的静脉注射。结果显示，灌胃给药BRB缓解了GVHD引起的体重减轻、高死亡率，并抑制了炎症和器官损伤，以及防止了肠道屏障的破坏。BRB还作为NLRP3（核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白-3）炎症小体的抑制剂，该复合物控制促炎细胞因子的激活。分析了GVHD小鼠的微生物群变化，BRB显示出恢复Adlercreutzia、Dorea、Sutterella和Plesiomonas属丰度的潜力。此外，BRB治疗可导致GVHD小鼠中乳酸杆菌丰度增加。Zhu等人(2018)在高脂饮食喂养的ApoE−/−小鼠（载脂蛋白E缺陷小鼠）上进行的另一项研究显示，BRB处理增加了Akkermansia菌株的数量，降低了促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α和IL-6）的水平，并通过增加关键蛋白（ZO-1）的活性增强了肠道屏障，这也在先前的研究中得到证实。Wu等人(2020)在高脂饮食喂养的ApoE−/−小鼠上进行了类似的研究。实现了抗炎效果，表现为促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α降低。另一方面，抗炎细胞因子如脂联素和IL-10的浓度增加。小鼠肠道菌群也发生了显著变化，其中Alistipes、Bilophila、Roseburia Blautia、Turicibacter和Allobaculum菌株的细菌数量增加。重要的是，这些变化导致细菌产生SCFA增加。SCFAs构成一大类有机酸（如丁酸），被称为后生元——对IBD治疗有益的微生物组衍生代谢物。这些物质通过影响多种炎症通路表现出多效性保护机制，包括支持线粒体呼吸、ATP合成和结肠细胞区域的抗氧化作用。此外，据报道SCFAs有助于限制结肠细胞凋亡，从而维持肠道屏障完整性，减少炎症过程中的肠道损伤。
Li等人(2020)也在DSS诱导的结肠炎小鼠体内模型中测试了oxyberberine的抗炎特性。重要的是，这种化合物减少了不利的肠道菌群，其中包括Paraprevotella、肠球菌和瘤胃球菌。有趣的是，oxyberberine还被Li, Q.P等人(2021)用于高脂饮食喂养的NAFLD肥胖小鼠体内模型，剂量为100 mg/kg；通过作用于mRNA MCP-1、CD11c、CD68和NOS2减少了脂肪细胞的炎症。
BRB对肠道微生物群的调节作用总结见图5。
图5. BRB相关的肠道微生物群调节作用
4.3. 小檗碱与其他纳米粒子的组合
一个有趣的组合是添加BRB的羧甲基壳聚糖纳米壳聚糖颗粒，其效果在炎症性肠病的小鼠模型中进行了检验。通过给予DSS诱导结肠炎。观察到结肠炎症减少，同时有益肠道菌群的多样性增加。还注意到IL-6产生的抑制。
总之，肠道-免疫轴在全身疾病中双向工作。一方面，微生物群和肠道屏障的变化可能导致微生物群或其产物（内毒素、代谢物）进入循环，触发远处器官（例如中枢神经系统）的炎症。另一方面，全身炎症、感染或免疫应激会破坏微生物群和肠道屏障——创造一个加剧功能障碍的循环。
通过调节微生物群、代谢物和稳定肠道屏障，BRB可以中断这一病理循环，使其成为不仅对肠道感染而且对发病机制与肠道-免疫轴破坏相关的全身性疾病的有希望的干预措施。
BRB对上述内部和全身疾病影响的总结见表1。
表1. BRB对几种内部疾病的影响，重点是其分子效应
5. 研究证据的局限性
尽管本综述引用了大量文献参考，但一些方法学和解释上的局限性不容忽视。使用不同DSS/TNBS方案且疾病严重程度不同的情况使得比较不同研究中心之间的研究结果变得困难，并可能导致结论的差异。此外，小型研究样本、短治疗时间和缺乏深入的微生物组分析不允许明确确认BRB的有效性。还值得注意的是，一些研究侧重于确定细胞因子、氧化应激标志物或肠道屏障蛋白的水平，而没有将其与临床表现相关联，即炎症缓解或症状严重程度降低。此外，厚壁菌/拟杆菌比例存在争议，因为它高度依赖于饮食差异、炎症水平、肠道屏障完整性和代谢差异。因此，研究这些相关性而不关注特定机制是高度不一致的。文献中可用数据的这些众多局限性进一步强调了扩大和改进关于BRB对肠道环境影响的研究的必要性。
6. 小檗碱研究领域的空白
尽管已知BRB增强紧密连接、改善粘膜完整性并影响杯状细胞分化，但其许多分子机制仍未得到解释。进一步研究的主要障碍是其低生物利用度以及先进递送系统的安全性评估缺乏。特别是，关于它们与免疫系统和微生物群相互作用的信息存在空白。因此，有必要进行结合宏基因组学、代谢组学、转录组学和蛋白质组学的全面科学研究。这种多组学方法无疑将有助于理解BRB的作用，并能够确定该生物碱的治疗窗口和优化剂量。
7. 结论
已知炎症性肠病会影响癌症进展，特别是在结肠中。像克罗恩病这样的疾病可能导致吸收不良，并发症可能包括胃肠道穿孔、出血、腹膜炎甚至死亡。由于可能发生肠狭窄、瘘管或炎症性肿瘤等严重后果，现在优先考虑旨在缓解炎症的快速治疗。不幸的是，这些疾病的许多有效药物都带有显著的副作用。基于免疫抑制的疗法（包括生物制剂，如英夫利昔单抗、依那西普；钙调神经磷酸酶抑制剂—环孢素）增加了机会性感染或继发性癌症的风险。这导致人们对免疫调节药物的兴趣日益增长，这些药物旨在极化免疫反应并最小化对组织的炎症损伤。
天然来源的物质，通常来自传统医学，已显示出治疗这些疾病的潜力。所描述的生物碱BRB已在体内外研究中通过多种分子通路显示出抗炎效果。BRB的抗炎特性使其成为进一步研究的有希望的候选者。值得注意的是，在治疗IBD时，BRB显示出与水杨酸衍生物相当或更好的效果。考虑到这些报告以及对肠道微生物群的有益影响，BRB似乎对发炎的肠道提供多效性保护作用。肠道微生物群通过其代谢物可能干扰粘膜功能，过度的细菌定植可能导致微生物易位并诱导疾病，包括小肠细菌过度生长(SIBO)。BRB相关的肠道中有益微生物细菌比例的恢复也导致与细菌定植相关的炎症减少。通过这种机制，已在各种内部疾病中证明了该生物碱的多种有益效果，包括NAFLD和aGVHD。我们认为，所提到的临床意义是继续研究BRB的重要前提，作为治疗炎症（特别是结肠区域）的经典抗炎药物的有希望替代品。
8. 材料与方法
在本综述中，我们在以下数据库中搜索文章：Scopus、PubMed、Web of Science和Google Scholar。总共引用了126篇文章。通过使用文章标题和摘要中包含的关键词对文章进行资格审查："小檗碱"、"结肠炎"、"炎症"和"肠道微生物群"。合格文章的出版年份已缩减到2012年以后的年份。图1展示了生物碱小檗碱的分子结构，图2显示了BRB干扰的主要信号通路的简化方案，图3显示了与结肠炎发展相关的炎症反应通路，图4显示了BRB对分泌粘液细胞的双重作用，图5显示了BRB相关的肠道微生物群调节作用。表1展示了BRB对内部疾病进程的影响。
【全文结束】
