心室心律失常的遗传风险在心血管医学中日益重要，因为研究揭示了不同基因组层次如何影响对猝死的易感性。尽管心肌病和心律失常(CMAR)基因检测面板有助于临床管理，但许多高风险患者仍缺乏明确的基因诊断。全基因组测序如今为理解这一复杂性提供了更深入的视角。
全基因组中心室心律失常的驱动因素
在一项涉及523名高风险个体和596名对照者的详细研究中，研究人员评估了离子通道、结构和癫痫相关基因中的常见、罕见和超罕见变异。该方法表明，心室心律失常的遗传风险并非源于单一变异类别，而是多种遗传影响的累积组合。多基因风险评分、罕见非编码变异和心肌病基因等次要关键词对解读这些发现至关重要。
基于18项心脏相关特征的多基因风险评分显示与心律失常结局有强烈关联。受影响个体中，作为猝死公认预测因子的QRS波群延长和QTc间期延长的遗传易感性更高。相反，对照组表现出更高的遗传预测左心室射血分数，反映了心室功能障碍与心律失常疾病之间的既定关系。这些观察突显了多基因背景如何改变疾病的外显率和表现度。
罕见和调控变异拓展理解
对377个CMAR和癫痫基因的罕见变异分析支持了一种全基因模型，其中多种生物途径（如蛋白质稳态和细胞骨架信号传导）使个体对心律失常风险更敏感。该研究还发现，与心肌病、心律失常和癫痫基因相关的超罕见调控变异显著过量。这些变异通常被典型面板测序遗漏，可能破坏转录因子结合或增强子活性，微妙地改变基因表达并增加疾病风险。
临床影响与未来方向
整合所有基因组层次的累积变异评分能有效识别高风险个体，独立于主要致病变异。这种基因组加性多基因评分(GAPS)提供了比简单基因型阳性或阴性分类更准确的概率评估。
随着全基因组测序(WGS)变得更为普及，将基于面板的测序与靶向阵列整合可能实现在常规临床护理中对心室心律失常遗传风险的全面分析。此类工具可优化植入式除颤器决策，支持精准治疗策略，并显著改善遗传性心脏病患者的预后。
参考文献
Monroe TO 等. 一种综合基因组心律失常倾向评分界定累积风险. Cell Rep Med. 2025;DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102455.
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