近期，浙江大学转化医学研究院、附属第一医院等多个团队联合在国际顶级免疫学期刊《Immunity》上发表一项重磅研究，解开了困扰医学界多年的谜题——为什么免疫细胞明明已经抵达肿瘤周边，却无法发起攻击反而“躺平”？答案竟然是癌细胞产生的乳酸在“搞鬼”：它不仅是代谢产物，更是肿瘤免疫逃逸的关键调控分子，这一发现为癌症免疫治疗开辟了全新路径。
乳酸是怎么“迷晕”免疫哨兵的？
要理解这个机制，得先认识两个关键角色：“瓦博格效应”和免疫受体STING。前者是癌细胞的特殊代谢模式——不管氧气充足与否，癌细胞都偏好通过糖酵解快速产生能量，同时生成大量乳酸；后者则是免疫系统的“警报器”，一旦发现肿瘤细胞的异常信号，就会激活免疫细胞发起攻击。 研究团队通过生化实验证实，乳酸能直接结合STING的配体结合域，虽然它与STING的亲和力（解离常数约32.7微摩尔）远弱于STING的天然激活剂cGAMP（纳摩尔级），但肿瘤微环境中的乳酸浓度可达10-30毫摩尔，足以“鸠占鹊巢”，完全抢占激活剂的结合位点，抑制STING的信号传导，让免疫警报彻底“静音”。 更深层的机制显示，癌细胞会通过EGFR激活PKM2蛋白，后者会磷酸化乳酸脱氢酶A（LDHA）的S161位点，大幅提升LDHA将丙酮酸转化为乳酸的效率，持续维持高乳酸的肿瘤微环境。临床数据也印证了这一点：在60例胶质母细胞瘤患者样本中，LDHA S161磷酸化水平越高的患者，STING通路活性越低、CD8+T细胞浸润越少，生存期也显著缩短（p<0.001）。
代谢调节+免疫治疗，肿瘤联合疗法新方向
这项发现的核心价值，在于为癌症治疗找到了全新的干预靶点。动物实验已初步验证了靶向干预的有效性：
- 靶向PKM2抑制剂单药有效：小分子抑制剂PKM2-IN-1能显著降低肿瘤内乳酸浓度，让STING重新激活，吸引更多CD8+T细胞浸润肿瘤，单药就能延长荷瘤小鼠的生存期。
- 联合抗PD-1抗体协同增效：当PKM2-IN-1与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果呈现1+1>2的协同效应，且这种效果完全依赖STING通路的重启，意味着“代谢调节+免疫治疗”的组合能有效打破肿瘤的免疫逃逸。 目前，研究团队正推动PKM2-IN-1的临床前研究，若进展顺利，有望成为实体瘤患者的新型联合治疗选择。此外，检测LDHA S161磷酸化水平还可作为生物标志物，帮助医生快速筛选出适合联合疗法的患者，实现个性化治疗。
从预防到治疗，普通人能从这项研究里得到什么？
这项研究的意义不止于实验室，更能直接惠及普通人群：
- 健康人群：调整生活方式防代谢异常：日常可通过控制高糖饮食、坚持适度有氧运动来降低糖酵解异常的风险，同时定期监测糖酵解相关酶活性等代谢指标，延缓免疫衰老，减少肿瘤发生概率。
- 癌症患者：精准匹配治疗方案：未来可通过血液或组织检测LDHA磷酸化状态，评估自身肿瘤的免疫抑制程度。如果检测显示STING通路被乳酸抑制，可优先考虑代谢调节药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗，为传统免疫治疗无效的患者带来新希望。
- 未来展望：“免疫唤醒”新机会：针对这条通路的靶向药物若获批上市，将为实体瘤患者提供类似CAR-T疗法的“免疫唤醒”效果，打破肿瘤的免疫逃逸屏障，让更多患者获得有效治疗。 这项研究不仅打通了代谢与免疫两大领域的关联，更破解了STING激动剂临床疗效不佳的长期困惑。尽管药物研发仍需时间，但“PKM2-LDHA-乳酸-STING”轴已为癌症治疗指明了新方向。未来随着检测技术和药物的成熟，肿瘤免疫治疗将更精准、高效，让更多人受益于医学进步。
