慢性心理压力可通过一系列涉及肠道细菌及其内部病毒的分子事件，帮助肿瘤逃避免疫攻击，这是康奈尔大学威尔医学中心研究人员领导的一项研究发现。这些发现揭示了癌症生物学的新层面，同时也带来了潜在的治疗机会。
这项发表在《癌症细胞》杂志上的临床前研究表明，研究人员发现慢性压力导致某些肠道细菌逃离肠道并迁移到肿瘤中。这些细菌内部的病毒诱导肿瘤中称为癌症相关成纤维细胞(CAFs)的细胞产生高水平的应激激素，进而抑制局部抗肿瘤免疫。研究人员在癌症小鼠模型和人类癌症样本中发现了这种保护肿瘤机制的证据，并表明通过阻断CAFs上的关键受体可以克服这一机制。
"癌症患者通常长期经历高水平的压力。然而，尚不清楚慢性压力对肠道微生物群的干扰如何影响免疫系统对癌症的反应，"研究高级作者、康奈尔大学威尔医学中心儿科免疫学副教授、盖尔和伊拉·德鲁克儿童健康研究所及桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员Melody Zeng博士说，"我们的发现开辟了许多新的研究方向，为癌症患者提供了新的治疗和预后测试的可能性。"
该研究的第一作者是Zeng实验室的博士后研究员Hilal Bashir博士。其他威尔康奈尔医学中心(WCM)的教职员工，包括Gregory Sonnenberg、David Lyden、Irina Matei和Patrick Wilson，也为这项工作做出了贡献。
研究早期，研究人员从小鼠模型和人类肿瘤样本中发现证据，表明慢性压力通过提高糖皮质激素应激激素水平来损害局部抗肿瘤免疫。奇怪的是，尽管哺乳动物中的应激激素主要在肾脏顶部的肾上腺中产生，但这些实验中应激激素的来源似乎在肿瘤内部——肿瘤内部的水平高于相邻组织。
科学家们还观察到，在无菌小鼠中，或者当动物服用广谱抗生素杀死其肠道细菌时，这种压力效应在小鼠中大大减弱，表明这种效应在某种程度上需要这些细菌。
最终，研究人员揭示了这一效应背后漫长而令人惊讶的事件链：首先，慢性压力触发通常的肾上腺产生应激激素，这提高了肠道中这些糖皮质激素的水平，激活了肠道内壁细胞上的糖皮质激素受体。这削弱了肠道内壁，允许特定的肠道细菌逃逸到血液中——然后进入其他组织，包括肿瘤（如果存在）。在研究人员的小鼠模型中，细菌物种加氏肠球菌(Eg)主导了这种从肠道到肿瘤的微生物迁移。
细菌细胞可以容纳称为噬菌体的小型病毒，研究小组发现证据表明这些噬菌体经常在肿瘤内部从加氏肠球菌中爆发。噬菌体中的DNA随后激活了CAFs上的DNA感应受体TLR9。TLR9在成纤维细胞上的激活导致细胞开始产生应激激素，从而抑制依赖于抗体生成B细胞的免疫系统部分——这通常是抗肿瘤免疫的重要组成部分。
研究小组在人类结直肠肿瘤样本中发现了这一过程的证据——从人类结肠肿瘤中分离出的富含噬菌体的肠道细菌肺炎克雷伯菌，在小鼠中被发现显著加速肿瘤生长。对人类脑肿瘤样本的微生物基因组数据分析表明，存在另一种肠道细菌粪肠球菌及其相关噬菌体。
"我不会惊讶于看到多种肠道细菌物种参与这一过程，特别是那些更能适应肠道外组织环境的物种，"Zeng说。
研究人员证明，他们可以通过阻断TLR9信号传导的化合物，甚至通过向肿瘤注射抗生素杀死肿瘤驻留细菌，在小鼠模型中阻止这种免疫抑制级联反应。
Zeng表示，她的团队目前正在研究哪种治疗方式可能最有效地对抗这一过程，以及检测肿瘤中的噬菌体是否具有预后价值。
"这些发现也强调了癌症中压力管理的重要性，并对有时涉及给患者使用糖皮质激素的现有治疗方法提出了质疑，"Bashir说。
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