氨甲酰磷酸合成酶缺乏Carbamoylphosphate synthetase deficiency

更新时间：2025-05-27 22:54:47

氨甲酰磷酸合成酶缺乏的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

氨甲酰磷酸合成酶（Carbamoylphosphate synthetase, CPS1）缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属于尿素循环障碍的一种。该病由于CPS1活性降低或缺失，导致机体无法有效将氨转化为无毒的尿素，从而引发先天性高氨血症。CPS1主要在肝脏线粒体中表达，是尿素循环中的关键酶之一，其功能缺陷会导致尿素合成受阻，进而造成血液中氨水平异常升高。

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病因学特征

1. 基因突变机制：

   • 氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症由位于2号染色体上的CPS1基因突变引起。这些突变可包括错义突变、剪接位点突变、插入/缺失突变等，影响到酶蛋白结构与功能，减少或完全丧失其催化活性。
   • 该病遵循孟德尔遗传模式中的常染色体隐性遗传规律，患者需同时继承来自父母双方的缺陷等位基因才会发病；携带单一缺陷基因者通常为无症状携带者。

2. 代谢路径干扰：

   • CPS1负责催化尿素循环的第一步线粒体反应——将游离氨与碳酸氢盐结合生成氨甲酰磷酸。此过程需要N-乙酰谷氨酸作为必需激活剂参与调节。
   • 当CPS1活性不足时，上述转化步骤受阻，使体内大量有毒氨未能及时通过正常途径排出，积累于血液及其他组织液中形成高氨血症状态，对神经系统特别是大脑产生毒性作用。

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病理机制

1. 高氨血症的危害：

   • 高浓度氨直接损害神经细胞膜稳定性，干扰脑内能量代谢及神经递质平衡，可能导致急性脑水肿、昏迷甚至死亡。
   • 慢性高氨血症可导致星形胶质细胞肿胀、神经元损伤，进而引发认知功能障碍和发育迟缓。

2. 尿素循环中断后果：

   • 尿素循环中断不仅引起氨积聚，还伴随着尿素循环中间产物如瓜氨酸水平显著降低，进一步证实该酶在尿素生成通路中的核心作用。
   • N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏可间接导致CPS1功能障碍，因为N-乙酰谷氨酸是CPS1催化活性的必要变构激活因子。

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临床表现

1. 急性症状：

   • 新生儿期即可能出现拒食、呕吐、嗜睡、肌张力异常及惊厥发作，若未及时干预可迅速进展至昏迷、呼吸衰竭。
   • 实验室检查可见血氨浓度显著升高（常>200 μmol/L），伴随血浆瓜氨酸水平降低或检测不到。

2. 慢性表现：

   • 晚发型或部分酶活性保留者可能表现为反复呕吐、蛋白质不耐受、共济失调及精神行为异常。
   • 长期未控制的高氨血症可导致不可逆的神经损伤，表现为智力障碍、癫痫及锥体外系症状。

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参考文献：《Molecular Genetics and Metabolism》、《Pediatrics》等相关专业期刊发表的研究报告。