其他特指的线粒体氧化磷酸化紊乱Other specified Disorders of mitochondrial oxidative phosphorylation
更新时间：2025-06-18 18:30:47
关键词
索引词Disorders of mitochondrial oxidative phosphorylation、其他特指的线粒体氧化磷酸化紊乱、线粒体DNA异常引起的线粒体氧化磷酸化失调、OXPHOS线粒体DNA异常引起的[氧化磷酸化]疾病、线粒体DNA突变引起的呼吸链疾病、近端肾小管病变-糖尿病-小脑性共济失调、线粒体DNA的大规模单一缺失、线粒体DNA复制、核DNA异常引起的线粒体氧化磷酸化失调、OXPHOS-nDNA异常引起的[氧化磷酸化]疾病、核DNA突变引起的呼吸链疾病、GRACILE[生长延迟-氨基酸尿症-胆汁淤积-铁超负荷-乳酸性酸中毒-早逝]综合征、生长延迟-氨基酸尿症-胆汁淤积-铁超负荷-乳酸性酸中毒-早逝、心脑病伴高氨血症、ATP合酶缺乏，核编码、线粒体呼吸链复合物V缺乏症、TMEM70缺乏引起的线粒体脑肌病、TMEM70缺乏引起的ATP合酶缺乏症、F1Fo ATP酶缺乏症、运动不耐受乳酸性酸中毒、具有可变表型的分离的氧化磷酸化缺陷，不可归类在他处者、线粒体呼吸链复合物I结构亚基基因缺陷、线粒体呼吸链复合物I组装基因缺陷、线粒体呼吸链复合物II结构亚基基因缺陷、线粒体呼吸链复合物II组装基因缺陷、线粒体呼吸链复合物III结构亚基基因缺陷、线粒体呼吸链复合物III组装基因缺陷、线粒体呼吸链复合物IV结构亚基基因缺陷、线粒体呼吸链复合物IV组装基因缺陷、ATP合成酶结构亚基基因缺陷、线粒体呼吸链复合物V结构亚基基因缺陷、ATP合成酶组装基因缺陷、线粒体呼吸链复合物V组装基因缺陷、肾小管病变-脑病-肝功能衰竭、没有已知的遗传基础的线粒体氧化磷酸化失调、未特指的DNA异常引起的OXPHOS[氧化磷酸化]疾病、没有已知遗传基础的呼吸链缺陷、耳聋-视神经萎缩-痴呆、延森氏综合征、詹森综合征、FASTKD2-相关的婴儿线粒体脑肌病、琥珀酸血症、Zellweger样综合征，不伴过氧化物酶体异常、Ahn-Lerman-Sagie综合征、赵苇格氏症、孤立的线粒体呼吸链复合体I缺乏、NADH-CoQ[烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸辅酶Q]还原酶缺乏症、烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸辅酶Q还原酶缺乏、泛醌缺乏症、孤立的线粒体呼吸链复合物II缺乏症、琥珀酸辅酶Q还原酶缺乏症、琥珀酸-辅酶Q还原酶缺乏症、孤立的线粒体呼吸链复合物III缺乏症、辅酶Q细胞色素C还原酶缺乏症、泛醌脱氢酶缺乏症、孤立的线粒体呼吸链复合体IV缺乏症、细胞色素C氧化酶缺乏症、细胞色素C氧化酶缺乏引起的共济失调-脑白质营养不良-肾小管病变、胰腺功能不全-贫血-骨质增生
缩写OXPHOS-Disorders、Mitochondrial-Respiratory-Chain-Disorders、MRC-Disorders
别名线粒体OXPHOS病、线粒体能量代谢异常、线粒体呼吸链疾病
其他特指的线粒体氧化磷酸化紊乱（5C53.2Y）诊断标准、辅助检查及实验室参考值
一、诊断标准
- 金标准：
- 基因检测确诊：
- 核DNA（nDNA）或线粒体DNA（mtDNA）中检出致病性突变，且突变类型与特定OXPHOS缺陷匹配（如复合物I-V的结构亚基/组装基因）。
- 必须条件：
- 能量代谢障碍证据：
- 持续性高乳酸血症（血乳酸 > 2.5 mmol/L，空腹状态）。
- 肌肉/成纤维细胞呼吸链酶活性降低（任一复合物活性 < 正常参考值30%）。
- 多系统功能障碍：
- ≥2个系统受累（如神经+代谢、心血管+内分泌）。
- 支持条件：
- 临床表现（符合≥3项）：
- 发育迟缓/智力障碍（儿童发育商<70）。
- 运动不耐受（6分钟步行试验下降>20%）。
- 心肌肥厚（超声心动图示室壁厚度≥12 mm）。
- 代谢性酸中毒（动脉血pH < 7.3，HCO₃⁻ < 18 mmol/L）。
- 影像学特征：
- 脑MRI显示基底节/脑干对称性病变（Leigh样改变）。
- 肌肉MRI提示脂肪浸润（STIR序列高信号）。
- 家族史：
- 母系遗传（mtDNA突变）或常染色体隐性/显性遗传模式（nDNA突变）。
二、辅助检查
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graph TD
A[辅助检查] --> B1(生化筛查)
A --> B2(影像学评估)
A --> B3(组织病理学)
A --> B4(基因检测)
B1 --> C1[血乳酸/丙酮酸]
B1 --> C2[酰基肉碱谱]
B1 --> C3[尿有机酸]
B2 --> D1[脑MRI]
B2 --> D2[肌肉MRI]
B2 --> D3[超声心动图]
B3 --> E1[肌肉活检]
E1 --> F1[组织化学染色-RRF]
E1 --> F2[电子显微镜-线粒体形态]
E1 --> F3[呼吸链酶活性测定]
B4 --> G1[mtDNA全测序]
B4 --> G2[核基因组Panel测序]
判断逻辑：
- 生化筛查：
- 血乳酸/丙酮酸比值：>25提示复合物I缺陷；<10提示丙酮酸脱氢酶缺陷。
- 酰基肉碱谱：C5-OH升高见于多种复合物缺陷，需结合基因检测。
- 影像学：
- 脑MRI基底节病变：需排除Leigh综合征（需检测SURF1等基因）。
- 肌肉脂肪浸润：优先活检信号异常区域。
- 肌肉活检：
- 破碎红纤维（RRF）：>2%肌纤维阳性提示mtDNA突变，但阴性不排除诊断。
- 呼吸链酶活性：复合物V活性<30%需排查TMEM70突变。
- 基因检测：
- 先测mtDNA（检出率70%），阴性时转核基因Panel（覆盖50+ OXPHOS相关基因）。
三、实验室参考值及异常意义
| 检查项目 |
正常参考值 |
异常意义 |
| 血乳酸 |
0.5-2.2 mmol/L |
>2.5 mmol/L：提示氧化磷酸化障碍；>5 mmol/L需紧急处理酸中毒风险。 |
| 丙酰肉碱（C3） |
0.5-5.0 μmol/L |
升高：复合物I/III缺陷标志，需排查ETFDH或ACAD9突变。 |
| 脑脊液乳酸 |
<2.0 mmol/L |
>2.8 mmol/L：提示中枢神经系统能量危机，与癫痫/脑病严重度正相关。 |
| 肌酸激酶（CK） |
30-200 U/L |
轻度升高（200-500 U/L）：非特异性肌肉损伤；>1000 U/L需排除其他肌病。 |
| 抗氧化物酶 |
超氧化物歧化酶>100 U/gHb |
活性降低：加剧氧化应激，需启动抗氧化治疗（如辅酶Q10）。 |
关键解读：
- 乳酸/丙酮酸比值异常：>25指向复合物I缺陷（如NDUFV1突变），<10提示丙酮酸羧化酶缺乏。
- 复合物V活性降低：需优先检测TMEM70（新生儿发病）或ATP5F1D（儿童期心肌病）。
- mtDNA缺失：单一缺失>30%提示Pearson综合征，多重缺失需排查POLG突变。
四、诊断路径总结
- 初筛：血乳酸+酰基肉碱谱+尿有机酸。
- 定位：影像学评估靶器官损伤（脑/心/肌肉）。
- 确诊：
- 肌肉活检（酶活性+RRF） → 指导靶向基因检测。
- 阴性病例需扩大核基因检测范围（如全外显子测序）。
- 鉴别：排除过氧化物酶体病（极长链脂肪酸升高）及糖原累积症（低血糖发作）。
参考文献：
- 《线粒体疾病分子诊断指南》（Mitochondrial Medicine Society）
- 《遗传代谢病诊疗规范》（中华医学会儿科学分会）
- Rahman S, et al. Lancet Neurol 2021（复合物缺陷分层诊断策略）