单基因自身炎症综合征Monogenic autoinflammatory syndromes

更新时间：2025-06-18 20:51:49

单基因自身炎症综合征的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

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一、诊断标准（金标准）

1. 必须条件（确诊依据）：

• 基因检测阳性：
• 通过全外显子组测序（WES）或靶向基因Panel检测，明确发现与单基因自身炎症综合征相关的致病性突变（如NLRP3、MEFV、TNFRSF1A、MVK等基因）。
• 突变需符合ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）致病性判定标准（如功能实验证实突变导致炎症小体过度活化）。

2. 支持条件（临床与实验室依据）：

• 典型临床表现：
• 周期性发热（≥3次发作，间隔期完全缓解）
• 特征性皮肤损害（寒冷诱发的荨麻疹样皮疹、丹毒样红斑）
• 多系统受累证据（关节炎、浆膜炎、神经系统炎症）
• 实验室异常：
• 发作期CRP >30 mg/L或SAA >100 mg/L
• 血清IL-1β水平显著升高（≥5 pg/mL）

3. 阈值标准：

• 确诊：必须条件中基因检测阳性+至少1项典型临床表现
• 拟诊：无基因证据时，需同时满足以下4项：
• 周期性发热模式
• 特征性器官损害（如CINCA综合征的耳蜗钙化）
• 排除感染/肿瘤/其他风湿病
• IL-1抑制剂治疗完全缓解

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二、辅助检查

1. 检查项目树：

┌─一级检查（初筛）
│ ├─炎症标志物（CRP、ESR、SAA）
│ └─自身抗体谱（ANA、RF、抗CCP抗体）
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├─二级检查（定位评估）
│ ├─关节超声/MRI（滑膜增厚评估）
│ ├─腹部超声（肝脾/淋巴结肿大）
│ └─脑脊液检查（神经系统受累时）
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└─三级检查（确诊）
├─靶向基因Panel检测（包含NLRP3等20个核心基因）
└─功能验证实验（突变体蛋白的炎症小体活化检测）

2. 判断逻辑：

• 基因检测：优先检测与临床表现最匹配的基因（如寒冷诱发热→NLRP3，腹痛+胸膜炎→MEFV）
• IL-1β检测：水平持续升高提示NLRP3炎症小体活化，需与CAPS相关突变关联解读
• 影像学：MRI显示骨骺端骨破坏（CINCA）或骶髂关节炎（TRAPS）具有诊断提示价值

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三、实验室参考值的异常意义

1. 炎症标志物：

• CRP >100 mg/L：提示严重炎症风暴，需警惕巨噬细胞活化综合征（MAS）
• SAA持续>50 mg/L：与淀粉样变风险正相关，需加强监测尿蛋白

2. 细胞因子谱：

• IL-18 >800 pg/mL：提示NLRC4或XIAP缺陷相关疾病
• IFN-α >100 IU/mL：指向I型干扰素病（如SAVI）

3. 基因检测：

• NLRP3 p.D303N突变：与新生儿发病多系统炎症性疾病（NOMID/CINCA）强相关
• 低嵌合率突变（<20%）：可能导致迟发型或轻型表型

4. 治疗反应监测：

• 阿那白滞素（IL-1RA）治疗后CRP下降<50%：提示需重新评估基因诊断或考虑其他通路异常

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四、总结

• 诊断核心：基因检测是金标准，但需结合突变致病性分级与表型吻合度
• 鉴别重点：通过IL-1β/IFN-α水平区分不同炎症通路异常
• 治疗指导：IL-1抑制剂治疗反应可作为诊断性治疗依据

参考文献：

1. EULAR《自身炎症性疾病管理指南》（2022）
2. 《新英格兰医学杂志》单基因自身炎症性疾病专题综述（2023）
3. ACMG《基因变异解读指南》（2023修订版）