带状疱疹疫苗对痴呆疾病不同阶段的影响
Min Xie¹,² ∙ Markus Eyting²,³,⁴ ∙ Christian Bommer² ∙ Haroon Ahmed⁵ ∙ Pascal Geldsetzer²,⁶,⁷,⁸,⁹
¹ 海德堡全球健康研究所，海德堡大学医院，德国海德堡 69120
² 斯坦福大学医学院初级保健与人群健康系，美国加利福尼亚州斯坦福 94305
³ 美因茨约翰内斯·古腾堡大学法学院与经济学院，德国美因茨 55122
⁴ 莱布尼茨金融研究所SAFE，德国法兰克福 60323
⁵ 卡迪夫大学医学院人口医学系，英国卡迪夫 CF14 4YS
⁶ 斯坦福大学吴蔡神经科学研究所菲尔和佩妮·奈特大脑韧性倡议，美国加利福尼亚州斯坦福 94305
⁷ 斯坦福大学数字健康中心，美国加利福尼亚州斯坦福 94305
⁸ 生物枢纽，美国加利福尼亚州旧金山 94158
通讯作者
出版历史：
收稿日期：2025年4月13日；修订日期：2025年9月16日；接受日期：2025年11月5日；在线发表日期：2025年12月2日
亮点
• 在我们先前的自然实验中，带状疱疹疫苗减少了痴呆诊断
• 本研究发现，痴呆患者中轻度认知障碍和痴呆死亡的发生率较低
• 带状疱疹疫苗似乎在整个痴呆临床病程中发挥作用
• 本研究方法避免了观察性数据常见的混杂因素问题
摘要
通过自然实验，我们此前曾报告活病毒减毒带状疱疹（HZ）疫苗似乎在威尔士和澳大利亚预防或延迟了痴呆诊断。本研究发现，HZ疫苗还减少了轻度认知障碍诊断，并且在痴呆患者中减少了痴呆相关死亡。探索性分析表明，这些效果并非由特定类型的痴呆驱动。我们的方法利用了这样一个事实：在威尔士HZ疫苗接种计划开始日期之后刚满80岁的人有资格接种疫苗1年，而在此日期之前刚满80岁的人则不符合资格且终生不符合资格。我们自然实验的关键优势在于，这些比较组在所有特征上都应相似，除了年龄的微小差异。我们的发现表明，活病毒减毒HZ疫苗可以预防或延迟轻度认知障碍和痴呆，并在已患有痴呆的人群中减缓疾病进程。
关键词
- 带状疱疹
- 疫苗接种
- 免疫
- 痴呆
- 阿尔茨海默病
- 轻度认知障碍
- 自然实验
- 准实验
- 水痘-带状疱疹病毒
引言
鉴于神经炎症在痴呆发展和进展中的关键作用，神经嗜性病毒可能是导致或加速痴呆疾病进程的因素。在这方面，神经嗜性疱疹病毒迄今为止受到了最大的研究关注，部分原因是它们在初次感染后在神经系统中终生潜伏，随着年龄增长更可能重新激活，并可引起脑炎。最近，一些发现进一步激发了对神经嗜性疱疹病毒的兴趣，包括观察到它们可以在小鼠中引发β-淀粉样蛋白沉积，在人类脑类器官中增加tau蛋白磷酸化，以及EB病毒似乎是多发性硬化症发展的致病因素。
水痘-带状疱疹病毒（引起水痘和带状疱疹的神经嗜性疱疹病毒）的临床和亚临床再激活可能构成一种慢性免疫应激源，驱动外周和中枢神经系统中的炎症通路，干扰老年人的神经免疫稳态。水痘-带状疱疹病毒最近还被发现与淀粉样蛋白沉积和tau蛋白聚集有关，以及类似于阿尔茨海默病中常见模式的脑血管疾病，如小至大血管疾病、缺血、梗死和出血。通过带状疱疹（HZ）疫苗接种减少该病毒的临床和亚临床再激活，因此可能对痴呆的发展或进展产生有益影响，以及更广泛地对老年人的神经免疫健康和认知储备产生积极影响。此外，正如最近其他地方详细阐述的那样，HZ疫苗接种，以及更广泛的老年人疫苗接种，可能通过病原体无关的免疫机制作用于痴呆疾病过程。这种效应可能抵消免疫衰老，并增加越来越多的证据表明疫苗通常具有超出其预期目标的更广泛健康益处。重要的是，就本研究而言，这些有益的非靶向效应通常在女性中比男性中强得多，对于活病毒减毒疫苗而非其他类型的疫苗也是如此。
在最近的一项研究中，我们能够利用威尔士的一个独特准随机化机会，提供比先前存在的关联性证据更可能具有因果关系的HZ疫苗对新发痴呆诊断影响的证据。这一机会出现是因为英国国家医疗服务体系使用严格的基于出生日期的资格规则推出活病毒减毒HZ疫苗（默克公司的Zostavax）。这些规则导致在HZ疫苗接种计划的出生日期资格阈值两侧仅相差一周的个体之间，接种HZ疫苗的概率差异接近50个百分点。因此，我们有机会比较有资格和无资格接种HZ疫苗的个体之间的痴呆发病率，这些个体除年龄相差仅几周和是否接种HZ疫苗存在巨大差异外，预期在特征上不应有差异。我们发现HZ疫苗在7年随访期内避免了约五分之一的新发痴呆诊断。关键的是，与先前存在的关联性证据不同，本研究不受关联性研究中一个基本问题的影响，即选择接种疫苗的人与不选择接种疫苗的人在难以测量的各种特征上存在差异。最近，利用澳大利亚HZ疫苗接种类似的基于出生日期的实施方式，我们表明活病毒减毒HZ疫苗对新发痴呆诊断的这种保护作用在澳大利亚人群中也存在。
为了指导该领域的进一步研究并最终为适当的临床护理提供信息，了解HZ疫苗在痴呆疾病进程的哪个阶段发挥益处至关重要。我们在威尔士和澳大利亚的先前分析未能回答这个问题。因此，本研究的目标有两个：确定HZ疫苗对(1)无任何认知障碍记录个体中轻度认知障碍(MCI)新诊断的影响，以及(2)已确诊痴呆个体中因痴呆导致的死亡的影响。在研究期间(2013-2022年)缺乏更广泛的β-淀粉样蛋白和tau病理检测的情况下，这两个目标代表了痴呆疾病进程的两个相反端点（考虑到电子健康记录数据中确定不同疾病阶段的局限性）。本文报告了活病毒减毒HZ疫苗对这两个目标都具有显著的有益影响，表明该疫苗似乎在整个痴呆临床疾病进程中都发挥作用。
结果
样本特征
我们使用了安全匿名信息链接(SAIL)数据库。我们的数据集由威尔士约80%的初级保健机构的电子健康记录数据组成，并由SAIL链接到基于医院的护理数据以及死亡证明数据（表1）。我们的数据集包括304,940名出生于1925年9月1日至1942年9月1日之间、截至2013年9月1日仍存活并居住在威尔士的个体。其中282,557名在2013年9月1日之前没有任何认知障碍记录，因此被纳入我们分析HZ疫苗对MCI影响的研究队列。我们分析HZ疫苗对痴呆死亡影响的研究队列由数据集中14,350名在2013年9月1日之前已确诊痴呆的个体组成。这两个队列的样本特征如表2所示。
表1 本研究中使用的各数据集特征
表2 两组研究队列基线时的样本特征
一周年龄差异导致HZ疫苗接种率的显著差异
我们使用断点回归设计分析了数据，这是一种成熟的因果效应估计技术，基于预期在HZ疫苗接种出生日期资格阈值两侧刚出生的个体很可能彼此相似，除了接种HZ疫苗的概率外。在我们的两个研究队列中，在1933年9月2日出生日期资格阈值两侧相差一周的年龄导致接种HZ疫苗概率的巨大差异（图1和S10）。具体来说，在HZ疫苗接种计划开始前没有任何认知障碍记录的个体中，在1933年9月2日之后出生一周并因此有资格接种HZ疫苗，导致接种HZ疫苗的概率从0.0%突然增加到45.9%（p<0.001）。在HZ疫苗接种计划开始时已确诊痴呆的患者中，相应的突然增加是从0.0%到28.7%（p<0.001）。因此，如预期，在我们的两个研究队列中，HZ疫苗接种计划的资格规则创造了在1933年9月2日出生日期阈值两侧刚出生的比较组，这些组（在灵活控制年龄后）很可能彼此相似，除了接种HZ疫苗的概率存在巨大差异。
在HZ疫苗接种计划开始日期之前，在1933年9月2日出生日期阈值两侧，预防性健康服务的使用率、威尔士70岁以上成年人群中十种最常见的伤残调整生命年(DALYs)和死亡原因的患病率（除计划开始时已确诊痴呆者中的缺血性心脏病外），以及HZ发生、MCI诊断和痴呆死亡的发生方面没有显著差异（图S1）。
HZ疫苗接种对MCI新诊断的保护作用
为确定有资格接种HZ疫苗对我们的结果的影响，我们的分析策略集中在比较因在计划开始日期前刚满80岁而无资格接种HZ疫苗的个体与因在开始日期后刚满80岁而有资格接种的个体。按照标准断点回归方法，我们使用两阶段最小二乘回归估计了实际接种疫苗（而不仅仅是符合条件）的影响。这种方法将出生日期资格截止点处结果的突然变化大小除以同一截止点处疫苗接种率的突然变化大小。因此，不是所有符合条件的人都实际接种了疫苗这一事实不会在我们的分析中引入偏差。
在我们的研究队列中，20,712名（7.3%）在9年随访期内被新诊断为MCI。与在1933年9月2日之前刚出生相比，在之后刚出生并因此有资格接种HZ疫苗，使9年内MCI新诊断的发生率降低了1.5（95%置信区间[CI]：0.5-2.9，p=0.006）个百分点（图2）。使用我们的断点回归方法，按有资格时接种HZ疫苗的比例缩放，实际接种HZ疫苗的影响是在9年内MCI新诊断减少3.1（95% CI：1.0-6.2，p=0.007）个百分点。不同随访期的影响如图S2所示。无论是有资格接种HZ疫苗的影响还是实际接种HZ疫苗的影响，在不同带宽选择、宽限期和函数形式（使用局部二次而非局部线性回归）、要求新MCI诊断后0-3个月或0-6个月内不出现新痴呆诊断、调整分阶段实施计划、调整健康服务利用指标以及将分析队列限制为频繁初级保健访客时都具有稳健性（图S3）。
HZ疫苗接种对痴呆死亡的保护作用
在我们的研究队列中，7,049名（49.1%）在9年随访期内因痴呆死亡（即在死亡证明中将痴呆记录为根本死因）。有资格接种HZ疫苗（即在1933年9月2日之后刚出生相比之前刚出生）使9年内痴呆死亡的发生率降低了8.5（95% CI：0.6-18.5，p=0.036）个百分点（图2）。实际接种HZ疫苗的影响是9年内痴呆死亡减少29.5（95% CI：0.6-62.9，p=0.046）个百分点。我们的差分法分析（详见STAR方法和图S11）产生了与我们的断点回归分析相似的结果（图2）。不同随访期的影响如图S2所示。与MCI作为结果一样，有资格接种HZ疫苗的影响和实际接种HZ疫苗的影响点估计在不同带宽、宽限期和函数形式选择（使用局部二次而非局部线性回归）以及调整分阶段实施计划时都具有稳健性（图S3）。此外，在使用完全非参数断点回归方法调整缺血性心脏病诊断基线不平衡时，该影响仍然显著（图S3）。
不存在混杂因素的证据
鉴于我们的断点回归方法专注于出生日期资格阈值处结果变量的变化，混杂变量只有在1933年9月2日出生日期资格阈值处突然变化时才会使我们的分析产生偏差。如果存在另一种使用与HZ疫苗接种计划相同的出生日期资格阈值（即1933年9月2日）的干预措施，则可能导致这种偏差。我们通过四种方式调查了这种干预措施存在的可能性。
首先，1933年9月2日出生日期资格阈值仅在HZ疫苗接种计划用作资格标准的出生年份（1933年）对我们的结果有显著影响，而在1933年之前的3个出生年份和之后的3个出生年份中均无影响（图S4）。这一发现降低了存在年度干预措施也使用9月2日作为出生日期资格标准的可能性。
其次，在HZ疫苗接种计划开始日期时，我们在1933年9月2日出生日期资格阈值两侧没有观察到过去预防性健康服务使用率、威尔士70岁以上成年人群中十种最常见的DALYs和死亡原因的患病率方面的系统性差异（图S1）。第三，在HZ疫苗接种计划开始前9年，在1933年9月2日出生日期资格阈值两侧，新MCI诊断的发病率（在我们分析MCI影响的研究队列中）和痴呆死亡（在我们分析痴呆死亡影响的研究队列中）没有显著差异（MCI：0.0 [95% CI: -0.5至0.6，p=0.953]个百分点；痴呆死亡：-5.2 [-17.7至6.7，p=0.375]个百分点）。这些测试共同降低了存在在HZ疫苗接种计划之前实施的、使用与HZ疫苗接种计划相同的出生日期资格阈值的其他干预措施（即竞争性干预）的可能性。
第四，除痴呆外，我们在9年随访期内未观察到1933年9月2日出生日期资格阈值对威尔士70岁以上成年人群中十种最常见的DALYs和死亡原因的诊断（在我们分析MCI影响的研究队列中）和死亡（在我们分析痴呆死亡影响的研究队列中）有显著影响（图3）。在随访期间，我们也未观察到对预防性健康服务使用指标的影响（图3）。这些测试提供了证据，证明不存在使用与HZ疫苗接种计划相同的出生日期资格阈值且专门设计为仅影响我们主要结果的干预措施。
女性中的保护作用大于男性
HZ疫苗接种的效果——无论是减少MCI新诊断还是减少痴呆死亡——在女性中都大于男性（图4）。在女性中，有资格接种和实际接种HZ疫苗对MCI新诊断的影响分别是减少2.5（95% CI：1.1-4.5，p=0.001）和5.1（95% CI：2.6-9.8，p<0.001）个百分点。在基线时已确诊痴呆的女性中，对痴呆死亡影响的相应估计值是减少13.9（95% CI：3.4-26.3，p=0.011）和52.3（95% CI：9.2-97.9，p=0.018）个百分点。对于MCI和痴呆死亡，男性的估计值在统计学上与零无差异。按性别进行的正式交互作用测试显示，MCI新诊断（p=0.029）和痴呆死亡（p=0.039）的交互作用均显著（表S1）。女性中的显著效果在不同带宽、宽限期和函数形式选择（使用局部二次而非局部线性回归）、要求新MCI诊断后0-3个月或0-6个月内不出现新痴呆诊断、调整分阶段实施计划、调整健康服务利用指标以及将分析队列限制为频繁初级保健访客时都具有稳健性（图S5）。
为检查HZ疫苗接种减少痴呆死亡的益处是否也适用于那些在HZ疫苗接种计划开始时已患有更晚期痴呆的患者，我们还进行了一系列亚组分析，将计划开始时已确诊痴呆的患者分为痴呆更严重与不太严重的患者。为此，我们使用了几个指标——在2013年9月1日之前测量——我们假设这些指标可能反映痴呆严重程度：(1) 根据Charlson合并症指数的每个条件预测的全因死亡风险；(2) 作为住院患者在医院度过的总天数（作为将痴呆记录为主要或次要原因的入院的一部分）；(3) 住院入院次数（将痴呆记录为主要或次要原因）；(4) 在电子健康记录中记录痴呆诊断的次数（来自初级、二级或三级护理）；以及(5) 根据(2)和(4)中定义的变量以及Charlson合并症指数的每个条件预测的痴呆死亡风险。尽管未达到统计学显著性，但方向性上我们发现了初步证据，表明HZ疫苗接种对痴呆死亡的保护作用在绝对和相对尺度上对痴呆更严重的患者都更大（图S6和S7）。
按痴呆类型进行的探索性分析
我们进行了一系列探索性分析，以提供证据表明哪种类型的痴呆受HZ疫苗接种影响最大。为此，我们专注于女性，因为我们在前一部分中呈现的异质性治疗效应分析发现效果主要由这一群体驱动。鉴于不同痴呆类型的发病率不同，我们比较了相对效应而非绝对效应。这需要关注点估计，因为在断点回归方法中没有建立估计置信区间和p值的相对效应的方法。我们依靠医院诊断而非初级保健诊断，因为这些诊断更可能基于包括脑成像在内的全面评估。为保持足够的样本量，我们将比较限制在我们数据中三种最常见的痴呆类型，即阿尔茨海默病、血管性痴呆和混合性痴呆。我们的分析考察了HZ疫苗接种和资格对女性基线时无痴呆诊断（即Eyting等人使用的相同分析队列）以及基线时无认知障碍（即用于我们MCI结果分析的相同分析队列）的女性按痴呆类型诊断的影响。我们还只考察了随访期间在MCI诊断后发生的新痴呆诊断。如表S2所示，HZ疫苗接种资格和接种对痴呆发病率的相对减少通常对混合性痴呆诊断最大，而非阿尔茨海默病和血管性痴呆诊断。
痴呆死亡的保护作用导致全因死亡率降低
在基线时已确诊痴呆的患者中，有资格接种HZ疫苗（基于在1933年9月2日之后刚出生相比之前刚出生）使我们9年随访期内的全因死亡率降低了6.5（95% CI：2.1-12.5，p=0.006）个百分点（图5）。根据使用我们的断点回归方法调整有资格时接种HZ疫苗的比例，实际接种HZ疫苗的影响是9年内全因死亡率降低22.7（95% CI：6.5-42.8，p=0.008）个百分点。HZ疫苗接种资格或接种对非痴呆死亡没有显著影响。与痴呆死亡一样，HZ疫苗接种资格和接种对全因死亡率的影响在女性中更大，在男性中与零无统计学差异（图S8）。当使用差分法而非断点回归方法时，所有结果都相似。在整体样本和仅女性样本中，对全因死亡率的影响在不同带宽和宽限期选择、使用局部二次而非局部线性回归、调整HZ疫苗接种计划的分阶段实施以及添加指示个体在HZ疫苗接种计划开始前是否被诊断为缺血性心脏病的二分协变量时都具有稳健性（图S9）。
讨论
我们发现，活病毒减毒HZ疫苗减少了无任何认知障碍记录人群中MCI的新诊断，以及已确诊痴呆患者中因痴呆导致的死亡。因此，HZ疫苗似乎在痴呆临床疾病进程的两端都具有有益作用。尽管我们的点估计表明效应量较大，但由于估计周围置信区间较宽，确切的效应量在此分析中难以确定。与标准关联分析相比统计功效较低，是由于我们专注于出生日期接近1933年9月2日出生日期阈值的个体。
我们的发现表明，HZ疫苗可能是一种有效的干预措施，可预防或延迟MCI和痴呆，并减少已确诊痴呆患者的疾病进展。根据我们发现HZ疫苗接种对痴呆死亡的减少在痴呆更严重与不太严重的患者中往往更大的结果，这种有益作用似乎也存在于那些已患有更晚期痴呆的患者中。使用与本研究相同的准随机化方法，我们小组此前已表明HZ疫苗在威尔士和澳大利亚都减少了新发痴呆诊断。由于健康系统中痴呆诊断的延迟，这种效应可能是HZ疫苗减少了从认知未受损到MCI的转变、从MCI到痴呆的转变，或从未诊断到已诊断痴呆的转变。本研究表明HZ疫苗在整个痴呆临床疾病进程中都发挥作用，因此我们先前报告的效应是由于每个这些痴呆疾病阶段转变的减少。
鉴于这是一种现成可用、相对便宜、一次性且安全的干预措施，发现HZ疫苗对痴呆疾病过程具有有益影响对人群健康、临床医学和痴呆研究具有重要意义。因此，确认我们在威尔士和澳大利亚先前报告的发现至关重要。在我们看来，确认性研究利用自然实验至关重要，因为更标准的关联分析可能由于混杂因素（如健康疫苗接种者偏倚）而导致错误确认。我们的准随机化方法对这些偏倚的脆弱性要小得多，因为健康状况、健康相关动机和其他痴呆相关特征不太可能在刚出生在特定出生日期资格阈值之前与之后的个体之间存在差异。因此，除了其主要发现HZ疫苗似乎在整个痴呆临床疾病进程中都发挥作用外，本研究的一个重要贡献是，它在两个不同的研究人群（无任何认知障碍记录和已确诊痴呆）和使用两个不同的痴呆相关结果（MCI和痴呆死亡）中确认了我们先前报告的发现。在已确诊痴呆的个体中，以痴呆为主要死因的死亡是一个特别合适的结果，因为它直接与痴呆相关，但较少依赖于健康系统对痴呆的及时诊断，因为当痴呆是死亡的主要原因时，它可能已经很明显。同样，我们对基线时已确诊痴呆个体的全因死亡率的次要结果完全独立于健康系统对痴呆的诊断过程。这些死亡结果的测量方式与新发痴呆诊断大不相同。在我们看来，能够使用一组都与痴呆相关但测量方式不同的结果来确认HZ疫苗对痴呆的益处，加强了HZ疫苗对痴呆疾病过程本身而非仅对其测量（例如诊断路径）有影响的证据。
我们发现，在基线时已确诊痴呆的个体中，HZ疫苗接种不仅导致痴呆死亡减少，还导致全因死亡率降低。具体来说，我们观察到痴呆死亡和全因死亡率降低，这在女性中比男性更明显，但对死亡证明中未将痴呆列为根本或促成原因的死亡没有影响。我们的发现表明，HZ疫苗接种增加了已确诊痴呆个体的剩余预期寿命。这种痴呆死亡的减少不太可能是由于避免了带状疱疹发作，因为带状疱疹的死亡率较低。相反，本研究表明HZ疫苗可能减缓痴呆疾病进展。尽管如此，在我们看来，确定这种效应的确切机制是未来研究的一个重要领域。
对于我们的每个结果，我们发现HZ疫苗接种的保护作用在女性中大于男性。我们在威尔士先前关于新发痴呆诊断的研究中观察到了相同的性别效应异质性。然而，尽管我们的结果在男性中没有统计学显著性，但鉴于我们置信区间的宽度，我们不能排除男性也可能存在实质性有益效应的可能性。强烈的性别效应异质性，其中有益效应通常在女性中更为明显，已经常在疫苗的非靶向效应中观察到。我们观察到的女性和男性之间的效应异质性可能反映了免疫学性别差异。这些免疫学性别差异可能是病原体无关的，但也可能特定于免疫系统与水痘-带状疱疹病毒的相互作用。例如，有研究报告称带状疱疹在女性中更为常见。此外，我们观察到的性别效应异质性也可能反映了某些类型痴呆在女性和男性之间病理生理学的差异：这一领域近年来受到越来越多的研究关注。我们在澳大利亚初级保健数据的分析中未观察到显著的性别效应异质性。我们认为这可能是由于统计功效有限，因为与我们的威尔士数据相比，我们的澳大利亚数据包含的患者明显更少，在出生日期资格阈值处接种HZ疫苗概率的突然增加更小，数据中新发痴呆诊断的发生率更低。
本研究的关键优势在于其准随机化设计。在我们对威尔士的分析之前，所有关于疫苗与痴呆关系的流行病学研究都只是比较了疫苗接种者与非接种者，同时试图控制那些选择接种疫苗与不选择接种疫苗的人之间在各种特征上的差异。电子健康记录数据没有关于健康行为（如体育活动和饮食）的详细信息，这些信息已知与包括疫苗接种在内的其他健康行为以及痴呆相关。这些研究因此容易受到混杂因素的影响。我们的方法从根本上不同，因为我们比较了因在HZ疫苗接种出生日期资格阈值（1933年9月2日）之前或之后刚出生而无资格或有资格接种HZ疫苗的个体。平均而言，威尔士在一周内出生与仅仅一周后出生的个体在健康特征和行为上不应存在差异。然而，对于1933年9月2日阈值，这些仅相差一周年龄的组之间接种HZ疫苗的概率存在巨大差异。威尔士HZ疫苗接种计划的资格规则因此创造了两个比较组——在1933年9月2日阈值两侧刚出生——这些组（在灵活控制年龄后）很可能彼此相似，除了对感兴趣干预措施（HZ疫苗接种）的接受概率。因此，我们分析的发现比关联性流行病学证据更可能反映因果关系。
本研究的关键优势在于，混杂变量只有在1933年9月2日出生日期阈值处突然变化时才会使我们的分析产生偏差。这种混杂变量在1933年9月2日出生日期阈值处的突然变化可能存在，如果存在另一种使用与HZ疫苗接种计划相同的出生日期阈值作为其资格标准的干预措施。我们通过一系列测试调查了这种干预措施存在的可能性。具体来说，在1933年9月2日出生日期阈值两侧刚出生的个体在基线时在过去的预防性健康服务使用率、常见发病和死亡原因的患病率以及MCI和痴呆死亡的过去发病率方面保持良好平衡。同样，在9年随访期间，1933年9月2日出生日期阈值对常见健康结果（除痴呆外）没有影响，也没有对预防性健康服务使用指标（除HZ疫苗接种外）产生影响。最后，1932/1933年队列作为参考队列，1933年9月2日出生日期阈值仅在HZ疫苗接种计划用作其资格标准的出生年份（1933年）对MCI和痴呆死亡有影响。因此，我们的测试均未表明存在另一种也使用1933年9月2日出生日期作为其资格标准的干预措施。在我们看来，HZ疫苗接种导致其他预防性健康服务使用率增加（例如在同一次就诊中接种其他疫苗）的可能性也很小，因为我们未观察到HZ疫苗接种资格对我们数据中老年人可用的预防性健康服务使用指标有任何影响。
我们认为，我们从自然实验研究中反复发现的HZ疫苗对痴呆疾病过程的有益效应，呼吁对该研究领域进行进一步投资，不仅是为了确认效应，也是为了阐明机制。尽管只是提示性的，但我们探索性分析显示混合性痴呆的相对减少大于阿尔茨海默病和血管性痴呆，这指向一种在阿尔茨海默病和血管性痴呆中都起作用的机制——可能也适用于其他痴呆类型。最近已概述了几个潜在机制，表明HZ疫苗接种可能更广泛地保护老年人的神经免疫健康并抵消免疫衰老。还有证据表明，水痘-带状疱疹病毒的再激活可通过血管病变、淀粉样蛋白沉积和tau蛋白聚集以及神经炎症导致持久的认知障碍，以及类似于阿尔茨海默病中所见的脑血管疾病模式，如小至大血管疾病、缺血、梗死和出血。此外，水痘-带状疱疹病毒的再激活可能导致大脑中单纯疱疹病毒的再激活。这一发现反过来将HZ疫苗接种与更广泛的关于单纯疱疹病毒作为痴呆发展致病因素的文献联系起来。
最近一项对美国电子健康记录数据的分析发现，水痘-带状疱疹病毒再激活负担较高的指标与痴呆风险增加相关。具体而言，作者报告了一致的模式，即水痘-带状疱疹病毒再激活负担较高（通过比较多次与单次带状疱疹发作者的痴呆风险）与痴呆风险较高相关，而负担较低（通过比较接种HZ疫苗者与接种肺炎球菌疫苗者、重组亚单位HZ疫苗的两剂与一剂、以及活病毒减毒与重组亚单位HZ疫苗）与痴呆风险较低相关。该分析还发现，HZ疫苗接种与痴呆风险的保护性关联在女性和老年患者中最大——这些人群带状疱疹风险较高。重要的是，尽管结果在各项分析中一致，但每项分析都存在残余混杂因素的风险，因此仅具有相关性。此外，病原体无关的免疫调节机制也可能参与其中，正如我们反复发现的按性别划分的强烈效应异质性可能暗示的那样。一些潜在的免疫机制最近已在其他地方描述。
研究局限性
本研究有几个重要局限性。首先，我们的发现适用于出生日期接近1933年9月2日出生日期阈值（主要是79-80岁）的年龄组。由于痴呆的神经病理学和病理生理学随年龄变化强烈，这种保护效应可能不存在，或者在较年轻的年龄组中具有不同的幅度。此外，免疫系统似乎在生命最后几十年中以多种特征变化，这可能影响水痘-带状疱疹病毒或活病毒减毒HZ疫苗诱导的病毒无关免疫调节效应在痴呆疾病过程中的任何作用。HZ疫苗对痴呆相关结果的影响可能因年龄而异的另一个原因是，活病毒减毒HZ疫苗预防HZ的效力在老年人中低于年轻人。
第二，鉴于其使用局部线性回归的实施，断点回归只能可靠地估计绝对效应而非相对效应。第三，我们仅限于电子健康记录和死亡证明数据中的信息来定义我们的研究队列和结果。我们的数据中很可能存在认知障碍（用于定义我们第一个目标的无认知障碍研究队列）、痴呆（用于定义我们第二个目标的已确诊痴呆研究队列）、MCI和痴呆死亡的显著漏报。关键的是，漏报程度（以及这些诊断的任何延迟或数据质量随时间的变化）不太可能在1933年9月2日之前和之后刚出生的个体之间存在差异。因此，除可能低估HZ疫苗接种在绝对尺度上的真实益处外，这些变量的漏报不太可能使我们的分析产生偏差。第四，我们还仅限于电子健康记录数据中的信息来定义本研究中分析的痴呆疾病进程的两个阶段。例如，我们没有关于β-淀粉样蛋白或tau病理的信息或详细神经心理学评估的结果。第五，COVID-19大流行在我们的随访期内开始，可能延迟了MCI的新诊断，并改变了已确诊痴呆个体的死亡率。然而，与我们的第三个局限性一样，大流行对1933年9月2日出生日期阈值两侧刚出生的个体影响相同。第六，我们数据中的一些MCI诊断可能被错误地用于已患有轻度至中度痴呆的个体。我们认为这不太可能是我们分析的主要局限性，因为当要求新MCI诊断后3个月或6个月内不出现新痴呆诊断时，我们的效应估计仍然显著。第七，我们在第二个目标的研究队列中观察到1933年9月2日阈值两侧过去缺血性心脏病诊断存在不平衡。然而，我们在表S1和S2中表明，我们的结果对这种不平衡的任何调整都具有稳健性。在我们看来，这种不平衡可能是一个偶然发现，因为它是我们进行的36项（我们在两个研究队列中各18项）基线平衡测试中唯一p值小于0.05的差异。最后，我们的结果仅适用于活病毒减毒HZ疫苗（默克公司的Zostavax），因为较新的重组HZ疫苗（葛兰素史克公司的Shingrix）是在我们的随访期结束后才引入英国国家医疗服务体系的。
结论
总之，本研究表明HZ疫苗在整个疾病进程（根据电子健康记录数据可合理确定的范围内）中减缓或防止痴呆疾病进展。通过利用英国国家医疗服务体系根据出生日期将年龄仅相差几周的个体分配为有资格或无资格接种HZ疫苗这一事实，我们能够生成比更标准的流行病学分析更可能具有因果关系的证据。我们发现HZ疫苗对两个不同痴呆相关结果在两个不同患者样本中——以及在痴呆疾病进程的两个相反端点——都具有有益效应，因此为HZ疫苗可能预防或减缓相当大比例个体的痴呆疾病过程提供了有希望的证据。
资源可用性
通讯作者
有关进一步信息和资源的请求应直接发送给通讯作者Pascal Geldsetzer。
材料可用性
本研究未生成新的独特试剂。
数据和代码可用性
• 支持本研究发现的数据可从SAIL数据库获取。研究人员必须直接向SAIL请求访问数据。作者无权共享数据。
• 所有统计分析代码（R语言）已存入公开的OSF存储库： S1中获取。
• 重新分析本文报告数据所需的任何其他信息可应通讯作者要求提供。
致谢
本研究使用了SAIL数据库中保存的匿名数据。作者感谢SAIL数据库分析服务团队在整个项目各个阶段持续的建议和支持。我们还要感谢所有为我们的研究提供匿名数据的数据提供者。SAIL提供的数据解释责任完全由作者承担。SAIL对超出其发布数据的进一步分析或解释不负责任。
本研究获得以下资助：斯坦福大学吴蔡神经科学研究所菲尔和佩妮·奈特大脑韧性倡议（KPI-003）；国家老龄化研究所（R01AG084535）；国家过敏和传染病研究所（DP2AI171011）；以及Chan Zuckerberg Biohub-旧金山。资助方在研究设计和实施；数据收集、管理、分析和解释；手稿准备、审查或批准；或决定提交手稿发表方面未发挥作用。
作者贡献
M.X.和M.E.设计了方法，分析和处理了数据，创建了数据可视化，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。C.B.共同设计了方法，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。H.A.解释了结果，并审阅和编辑了初稿。P.G.构思了总体项目，获取了资金，构思了研究，设计了方法，负责管理监督，解释了结果，撰写了初稿，并审阅和编辑了初稿。
利益声明
作者声明无竞争利益。
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