摘要
背景
急性感染性脑膜脑炎是由细菌、病毒、真菌或寄生虫引起的中枢神经系统(CNS)严重疾病。一种罕见但严重的并发症是伴有缺血性梗死的脑血管炎。现有文献稀少，主要局限于个案报告，这进一步增加了准确及时诊断的难度。
方法
我们提供了对2017年至2023年间在奥地利格拉茨医科大学神经内科重症监护室(ICU)治疗的5例暴发性感染性血管炎伴缺血性卒中病例的详细回顾性分析，以确定危险因素和可能的治疗方案。
结果
我们报告了各一例由肺炎链球菌、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)、伯氏疏螺旋体和新型隐球菌感染引起的中枢神经系统血管炎病例，每例均导致严重的广泛缺血性梗死。所描述的患者年龄在49至73岁之间，男女比例为3:2。不幸的是，所有病例的最终诊断均被延迟，从症状出现后6-60天不等。5例中有4例结果致命。
结论
感染性脑血管炎可由各种病原体引起。已知的典型危险因素包括患者的免疫功能低下状态；诊断和治疗延迟；以及存在年龄相关的血管改变，尽管这种并发症也可能完全出乎意料地发生。梗死甚至可能在感染后数周发生。对于肺炎链球菌感染，还需越来越多地考虑抗生素耐药性的可能性。据我们所知，我们首次报告了一例先前健康的49岁男性患者，该患者因斑秃接受口服类固醇治疗，无实体器官或干细胞移植史，最终死于人类疱疹病毒6型脑炎和血管炎。
出版商声明
施普林格自然对已发表地图和机构隶属关系中的管辖权主张保持中立。
引言
感染性脑膜脑炎的特征是脑和邻近脑膜的炎症，由包括病毒、细菌、真菌和寄生虫在内的各种感染性病原体引起。该疾病的流行病学差异很大，发病率范围在1-2/100,000至20/100,000之间[1-3]，取决于年龄组、地理位置、季节性、疫苗接种率以及某些危险因素的存在。病毒是全球最常见的原因，其中肠道病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)以及西尼罗河病毒等虫媒病毒是重要致病因素。
细菌性病因包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、b型流感嗜血杆菌(Hib)和单核细胞增生李斯特菌[4]。最近，也有病毒和细菌病原体的联合感染报告，如波瓦桑病毒与伯氏疏螺旋体[5]的联合感染，后果严重。真菌和寄生虫病因较少见，主要影响免疫功能低下个体。
易感感染性脑膜脑炎的典型危险因素包括免疫功能低下状态(如人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)、器官移植、化疗或免疫抑制药物)、基础慢性疾病如糖尿病、慢性肝病、慢性药物滥用或酗酒，以及暴露于某些环境或职业危害。
在发达国家，医生通常观察到大多数成年感染性脑膜脑炎患者的恢复情况良好；然而，在少数情况下，临床病程会因感染性血管炎引起的卒中而复杂化，无论致病病原体的性质如何。我们报告了5例分别由肺炎链球菌、伯氏疏螺旋体、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和新型隐球菌感染引起的伴有严重中枢神经系统(CNS)血管炎的脑膜脑炎病例。所有5例均导致广泛卒中，其中4例结果致命。由于证据仅限于个案报告，我们将在现有文献的背景下讨论我们患者的疾病过程，重点关注危险因素和治疗方案。
材料与方法
我们报告了对2017年至2023年间在奥地利格拉茨医科大学神经内科重症监护室(ICU)治疗的5例罕见的暴发性感染性血管炎伴缺血性卒中病例的回顾性分析。在此期间，神经内科ICU共收治2255名患者(包括转诊和直接入院)。其中108名患者(4.79%)被诊断为脑膜炎、脑炎和/或脊髓炎。仅在这些5名患者中观察到作为严重并发症的相关临床显著血管炎，这进一步强调了即使在大型三级医疗中心，这种并发症的罕见性。该研究获得了格拉茨医科大学当地伦理委员会的批准(EK 36-272 ex 23/24)。
本研究未获得任何外部资金支持。
患者
病例1：女性，57岁；中枢神经系统感染肺炎链球菌，继发严重血管炎伴广泛缺血性病变
这位57岁女性患者最初出现头痛、呕吐、发热和一次腹泻症状。由于当时处于COVID-19危机时期，她不幸没有及时寻求医疗帮助而留在家中。三天后，她的病情恶化，导致全身性虚弱加重。她因败血症迹象被收治到一家外周医院。腰椎穿刺显示细菌性脑膜脑炎(44个细胞/μl，乳酸18.13 mmol/l，葡萄糖2 mg/dl，脑脊液(CSF)蛋白101 mg/dl)，检测到肺炎链球菌。诊断后，患者接受了适当的抗生素治疗：头孢噻肟4g每日3次和standacillin 4g每日3次，以及地塞米松10mg每日4次；然而，患者病情进一步恶化，表现出明显定向障碍。分别在第4天和第6天后，抗生素方案改为万古霉素1.5g每日2次和美罗培南2g每日3次。然而，患者病情进一步恶化至昏迷状态，需要插管。最初的颅脑计算机断层扫描(CT)显示额叶实质出血。在随后的颅脑磁共振成像(MRI)中，存在广泛的急性和亚急性梗死。时间飞跃磁共振血管造影(TOF-MRA)显示双侧大脑中动脉不规则和狭窄(图1)。耳部或鼻部区域无炎症改变，但胸部X光片显示右肺有炎性浸润。入院当地医院四天后(症状开始后7天)，患者被转至大学医院重症监护室接受进一步治疗。抗生素治疗再次改为头孢吡肟2g每日3次和左氧氟沙星500mg每日2次。通过与患者丈夫的详细病史询问，她有29年前因车祸行脾切除术的相关病史，且未接种肺炎球菌疫苗。除车祸外，她一直健康，未服用任何处方药物。虽然拔管后呼吸足够，但患者持续处于昏迷状态，需要重新插管。疾病第10天的影像学检查，包括CT扫描和CT血管造影，显示左侧基底额叶1.3 cm实质出血和广泛的双侧皮层下低密度影。此外，双侧大脑中动脉管径明显缩小。神经超声显示双侧大脑中动脉血流显著加速，主要归因于肺炎球菌脑膜脑炎继发的血管炎。尽管停止了镇静，患者仍处于昏迷状态；然而，她在辅助自主呼吸(ASB)模式下呼吸稳定。最后，在疾病第22天，在麻醉下进行了另一项脑MRI以评估预后，显示双侧大脑半球广泛的弥散阳性区域，提示多发梗死由血管炎引起(图1)。
与伦理委员会协商并与家属讨论以确定患者意愿后，决定进行姑息性拔管，导致第30天死亡。
病例2：女性，58岁；伯氏疏螺旋体中枢神经系统感染引起的血管炎
这位58岁既往健康的女性患者因左侧桥脑小梗死伴构音障碍和右侧上肢共济失调被收治到外周神经科医院。静脉溶栓治疗后，患者完全康复。她的血管危险因素包括高胆固醇血症和动脉高血压。患者出院回家，接受抗血小板药物(阿司匹林100mg每日1次)、他汀类药物和氨氯地平的二级预防治疗。然而，2天后，她再次出现言语障碍、步态不稳和共济失调；此外，她抱怨枕部头痛。MRI显示桥脑外侧区域对称性弥散受限。患者药物改为每日一次75mg氯吡格雷。又过了7天，仍在医院期间，她的神经系统症状进一步恶化，发展为左侧偏瘫(MRC(医学研究委员会)量表2-3级)、严重构音障碍、左侧VII级麻痹和注视方向眼震(主要向左)。MRI显示右侧桥脑旁正中区域出现进一步的缺血性病变。神经超声显示后 cerebral arteries P2段可能存在血管痉挛的显著血流加速；否则未发现异常。遥测未显示任何心房颤动迹象。在首次症状出现后第18天，患者被转至大学医院接受进一步评估和治疗。
详细病史显示，患者在过去2个月中已有全身不适感，包括枕部头痛、反复发热发作和3kg的无意体重减轻。她还报告在左侧腹部区域曾出现短暂皮疹。C-反应蛋白(CRP)反复检测为阴性，血管炎的血清学参数也为阴性。腰椎穿刺显示中度淋巴单核细胞增多症，含浆细胞73个细胞/μl，葡萄糖37 mg/dl，乳酸2.6 mmol/l，伴血脑屏障障碍和IgG及IgM指数升高。脑脊液(CSF)寡克隆带阳性。荧光激活细胞分选分析(FACS)排除了脑脊液中的淋巴瘤细胞。患者不记得有蜱虫叮咬；然而，伯氏疏螺旋体特异性抗体指数(AI；45.38；正常范围0.6-1.4)和脑脊液中的C-X-C基序趋化因子配体13(CXCL13)酶联免疫吸附测定(ELISA)均高度阳性(>500 pg/ml)，导致诊断为与伯氏疏螺旋体脑部感染相关的血管炎。开始使用头孢曲松2×2g静脉注射，共21天，以及泼尼松龙1mg/kg体重。尽管如此，患者临床状况在第26天进一步恶化，发展为以左侧为主的痉挛性四肢瘫痪；她的眼球运动仅限于垂直注视序列和眨眼，用于交流。由于脑干反射减弱和持续误吸，需要插管。另一次对照MRI显示桥脑和左侧丘脑区域出现进一步缺血性梗死(图2)。对照腰椎穿刺仍显示轻度细胞增多症36个细胞/μl，伯氏疏螺旋体特异性抗体指数持续升高至67.03。分别在症状出现后第51天、第65天和第95天给予三次环磷酰胺750mg/kg体重(每次总剂量1100mg)；然而，患者的临床状态保持不变。随后的MRI扫描显示桥脑区域出现进一步梗死(图2)。临床上，患者表现为闭锁综合征，伴有痉挛性四肢瘫痪，斜视(r<l)，左眼球固定在中间位置，右眼球向右下方偏斜。通过气管套管呼吸自主且足够。在首次症状出现后第105天，患者被转至专门的无反应状态护理机构。
一年后，患者再次前来进行神经科随访。她清醒，能够通过手势交流。她表现出严重构音障碍，但可以说出单个单词。她还表现出注视方向眼震，四肢轻瘫分级为MRC量表5分中的2-3分。此后，患者不幸失访。
病例3：男性，67岁；水痘-带状疱疹病毒(VZV)脑炎引起的血管炎
这位67岁患者在2008年有创伤性脑损伤病史，导致症状性癫痫。他的其他病史包括前列腺癌、当前放疗和严重慢性阻塞性肺病(COPD)，有60包年的吸烟史。他在一次全面性癫痫发作后被送入医院，伴有吸入性肺炎和随之而来的呼吸衰竭和败血症，导致需要插管并收入内科ICU。入院当天的CT扫描显示额叶和颞叶非近期创伤后改变，无明显急性颅内病理体征。开始使用哌拉西林/他唑巴坦4.5g静脉注射每日3次进行抗生素治疗。
尽管CRP和降钙素原(PCT)水平下降，但在随后的几天中停止镇静的尝试均未成功。患者持续昏迷，并发展为尿崩症。脑MRI显示右小脑、桥脑、颞叶和额叶以及中脑存在广泛异常(图3)。此外，观察到大量微出血。进行了腰椎穿刺，结果显示淋巴细胞和单核细胞以及水痘-带状疱疹病毒转化淋巴细胞计数为1174个细胞/μl，红细胞200个/μl，乳酸水平4.3 mmol/L，葡萄糖100 mg/dl，总蛋白水平790 mg/dl，肉眼呈黄变。多重PCR检测水痘-带状疱疹病毒(VZV)阳性。荧光激活细胞分选(FACS)分析排除了恶性细胞，并提示存在病毒诱导的细胞。开始使用阿昔洛韦静脉注射，剂量为10mg/kg体重每日3次，辅助使用糖皮质激素(地塞米松10mg每日4次)。3天后的另一次脑脊液分析显示细胞计数347/μl，红细胞7680/μl，乳酸水平2.3 mmol/L，总蛋白水平663 mg/dl。治疗1周后，患者拔管。然而，他持续处于嗜睡状态，反复发生误吸，考虑到既往健康状态脆弱，最终进入姑息治疗环境，在症状出现后第14天死亡。
病例4：男性，49岁；人类疱疹病毒6型(HHV-6)感染引起的血管炎伴广泛缺血性卒中
这位49岁男性患者在一家当地神经科部门就诊，出现短暂运动性失语。主治医生最初的临床怀疑是复杂局灶性癫痫活动。由于亚发热体温，进行了腰椎穿刺，结果与脑膜脑炎一致(27个细胞/μl，乳酸3.44 mmol/l，总脑脊液蛋白108.3 mg/dl，QALB 25.19，提示血脑屏障障碍；免疫球蛋白指数正常；寡克隆带阴性)。对典型病毒和细菌病原体的广泛聚合酶链反应(PCR)感染筛查，包括更罕见的原因如弓形虫病、JC病毒、HIV和梅毒，仅显示人类疱疹病毒6型(HHV-6)PCR在定性检测中呈阳性。然而，当时质疑了这一发现的意义。血管炎和血栓形成倾向的血清学筛查也为阴性。仍然开始使用阿昔洛韦10mg/kg体重每日3次进行7天抗病毒治疗，以及抗癫痫药物左乙拉西坦，因为重复脑电图显示theta/delta频谱广泛减慢，偶有尖波。脑部初始MRI(图4)显示弥散加权成像(DWI)和磁敏感加权成像(SWI)图像无明显异常；然而，皮层下白质有点状钆增强和相应的液体衰减反转恢复(FLAIR)阳性病变。
详细病史显示斑秃普鲁尼，已在大学医院皮肤科接受甲基泼尼松龙治疗3年。任何甲基泼尼松龙剂量的减少都会导致脱发复发；因此，这种治疗在3年内以4至40mg/天之间的不同剂量继续。此外，治疗皮肤科部门已计划使用甲氨蝶呤，但尚未开始。此外，患者在症状出现前1个月因穿孔性憩室炎行乙状结肠切除术。其他诊断包括躯干和四肢的未进一步明确的皮炎/皮肤干燥症，发生在乙状结肠切除术前后或稍后，叶酸缺乏和动脉高血压。
阿昔洛韦治疗仅1天后症状即改善；临床上，患者仅显示左侧腓骨轻微无力(已存在数月)、双手轻微动作震颤(左侧加重)以及四肢共济失调(右侧加重)。然而，患者继续抱怨头痛和思维明显减慢。神经心理学测试证实了这一点，显示学习、注意力和记忆方面存在明显异常。常规心脏超声显示左心室功能轻度至中度降低，轻度心包积液，血清B型钠尿肽(BNP)轻度升高；随后进行的心脏MRI未发现心肌炎的明显迹象。由于患者没有心脏相关症状且遥测未显示心房颤动迹象，因此未进一步调查。由于反复尿潴留，泌尿科医生介入，但未发现解剖异常或尿路感染。
患者在阿昔洛韦治疗7天后出院，服用左乙拉西坦500mg每日两次、舍曲林50mg每日一次、雷米普利2.5mg每日一次，以及维生素D和叶酸补充剂。6天后，他再次出现尿潴留，再过2天后，他以嗜睡状态再次入院同一家当地医院，无法行走，无发热，但多日摄入食物和液体极少。注意到间歇性呃逆，据患者称，已明显存在2个月。双手肌肉张力升高，腱反射增强。血液筛查对全身感染迹象呈阴性。另一次脑脊液分析显示49个细胞/μl，乳酸3.64 mmol/l，葡萄糖41 mg/dl，蛋白质含量159 mg/dl，QALB 26.25。脑脊液的另一次感染筛查再次仅显示HHV-6 PCR阳性。脑部和颈脊髓的另一次MRI显示广泛的颈脊髓病变明显进展，现在几乎累及整个颈脊髓。先前存在的多发性脑室周围病变和胼胝体病变也略有扩大，对比增强增强(图4)。
开始使用更昔洛韦500mg静脉注射每日两次，以及甲基泼尼松龙1000mg每日一次。5天后，患者被转至大学医院神经科部门。转院时，患者症状包括持续精神运动减慢；过去一个月记忆受损；轻度头痛；头晕；以及行走受限，需要支撑和/或轮椅。注意到双上肢有瘙痒、略带红色的皮肤病变。临床神经系统检查显示双手细震颤，左上肢辨距不良，左上肢感觉减退。尽管临床状况继续恶化，更昔洛韦和甲基泼尼松龙抗病毒治疗分别继续进行12天和10天。尿路感染需要抗生素治疗。另一次脑脊液分析显示轻度淋巴单核细胞增多症10个细胞/μl，乳酸3.6 mmol/l，葡萄糖45 mg/dl，总蛋白含量113 mg/dl，QALB 25.39，提示血脑屏障持续障碍。在详细的蛋白分析中，血清IgG、IgA和IgM中度降低。现在，首次在脑脊液中检测到三个寡克隆带。抗水通道蛋白-4抗体、抗MOG抗体、抗神经元抗体和神经节苷脂抗体筛查均为阴性，另一次广泛的罕见感染原因筛查也为阴性，除了已知的HHV-6 PCR阳性。由于患者抱怨左上腹疼痛，胃肠科医生介入；通过腹部CT扫描和缺乏全身炎症迹象排除了急性憩室炎。皮肤科会诊确认了慢性瘙痒性皮肤干燥症的诊断，可能为特应性起源。经胸超声心动图再次显示射血分数中度降低，最可能是由于作为系统感染一部分的心肌受累。由于患者在心脏功能方面无症状，未进行进一步侵入性评估。药物扩展为沙库巴曲/缬沙坦97/103mg每日两次、比索洛尔5mg每日两次和螺内酯50mg每日一次，用于预防心力衰竭。
重复的脑部和脊髓MRI显示疾病稳定，甚至暂时性脑内病变略有消退。广泛的颈脊髓病变进展，导致进行性共济失调。为管理恶化状况，静脉注射免疫球蛋白(IVIG；0.4mg/kg体重)给药5天，随后进行血浆置换5天，但无任何效果。患者状况进一步恶化，发展为呼吸衰竭，需要插管。此时，MRI最终显示几乎整个大脑皮层的广泛弥散受限，程度较轻地累及双侧基底节、丘脑和海马，伴弥漫性明显脑水肿。这些发现与暴发性中枢神经系统血管炎一致(图4)。与家属协商后，决定改为姑息治疗。死后检查显示病毒性脑膜脑炎伴明显伴随血管炎，脑组织中PCR检测到HHV-6。
病例5：男性，73岁；新型隐球菌中枢神经系统感染引起的血管炎和广泛缺血性脑梗死
这位73岁男性患者有3年华氏巨球蛋白血症和脾肿大病史。为此，患者3年前接受了总共六个周期的化疗。其他相关诊断包括继发性抗体缺乏和需要输血的反复贫血发作、动脉高血压、冠心病和2型糖尿病。他在当地神经科部门就诊，出现新发左侧外展神经麻痹和头晕；此外，他有亚发热和间歇性发热体温。开始使用头孢曲松2g静脉注射每日1次和哌拉西林/他唑巴坦4.5g静脉注射每日3次进行抗生素治疗。然而，4天内他变得越来越定向障碍。初始脑MRI扫描正常。在疑似淋巴瘤性脑膜炎的情况下进行腰椎穿刺，但出人意料地显示脑脊液培养中存在新型隐球菌感染，未发现异常细胞(完整脑脊液报告：81个细胞/μl，3000个红细胞/μl，乳酸8.4 mmol/l，脑脊液葡萄糖42 mg/dl，总蛋白含量441 mg/dl，QALB 75.38)。
尽管开始使用伏立康唑(初始剂量3×6mg/kg体重，然后减少至2×4mg/kg体重)和地塞米松40mg静脉注射每日一次进行适当治疗，但患者在第二天出现进一步临床恶化，出现嗜睡，随后因呼吸衰竭需要插管。脑部新MRI扫描显示脑室扩大和所有血管区域的多发性缺血性梗死，左半球观察到伴随血管炎的迹象(图5)。患者被转至大学医院神经内科重症监护室。立即放置了外部脑室引流(EVD)。经过与当地传染病专家协商，抗真菌治疗改为两性霉素B 400mg静脉注射每日一次，联合氟康唑800mg每日一次。在治疗过程中，患者出现全血细胞减少症、炎症标志物升高和因呼吸机相关肺炎导致的发热，导致额外使用头孢吡肟2g静脉注射每日3次进行抗生素治疗。
停止镇静后，患者持续处于昏迷状态，但在ASB模式下表现出足够的自主呼吸。在获得患者意愿并与家属和伦理咨询后，开始治疗撤除，最终在症状出现后21天死亡。
讨论
缺血性或出血性卒中可由各种感染性病原体(病毒、细菌、寄生虫和真菌)引起；然而，继发感染性脑血管炎的患病率和发病率未知[6, 7]。大多数现有文献包括护理报告或病例系列。一项回顾性研究报告卒中患者中感染性血管病变占0.5%。主要原因是细菌性脑膜炎、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和神经伯氏疏螺旋体病[8]。
总体而言，感染性脑血管病变的预后较差，在急性细菌性脑膜炎和脑梗死患者中死亡率为32%[9]。有趣的是，梗死甚至可能在脑膜炎后数周发生[8, 10]。
使成人易患脑膜炎的危险因素包括免疫功能低下状态，无论是由于慢性免疫抑制药物、糖尿病、脾切除术、酗酒还是HIV感染。相关缺血性卒中的危险因素是年龄较大和年龄相关的动脉粥样硬化、肺炎链球菌感染、免疫功能低下状态以及耳源性或鼻源性炎性病灶[6]。
在我们描述的肺炎链球菌脑膜炎病例(病例1)中，使该患者易患致命病程的最重要危险因素显然是几十年前的脾切除术和缺乏针对肺炎链球菌株的疫苗接种。然而，应该注意的是，肺炎链球菌已被描述为即使在免疫功能正常的个体中也会引起严重的感染相关凝血功能障碍[11]。导致致命结果的另一个不幸因素是由于当时COVID-19限制导致的医院治疗延迟。在家健康状况恶化3天后，已经发展为严重的败血症状态，需要重症监护治疗。本例中的炎性病灶可能在肺部，因为胸部X光片显示右肺有炎性浸润，而所有扫描均未检测到耳部或鼻部区域的任何炎症改变。该病例清楚地表明了针对肺炎链球菌的疫苗接种作为预防措施的重要性，以及及时诊断和治疗的重要性。如果更早转至医院进行抗生素治疗和皮质类固醇治疗，可能会预防这种致命的疾病过程。地塞米松通过减轻抗生素溶解病原体后的炎症级联反应，降低了成人肺炎球菌性脑膜炎的死亡率[4, 12]。然而，即使没有脾切除术作为易感健康因素，延迟性脑血管病变在肺炎球菌脑膜脑炎中已被描述为占10%[14]。
在中欧，对治疗肺炎链球菌脑膜炎的标准抗生素产生耐药性的情况很少见；然而，全球范围内，耐药菌株近年来变得越来越普遍[15, 16]。法国耐头孢曲松肺炎球菌菌株的发病率据报道>1%，导致建议在标准头孢曲松治疗中添加万古霉素[15, 17]。因此，即使在欧洲，临床医生也应该意识到有旅行史的患者以及开始抗生素治疗后几天内病情没有改善的患者存在这种可能性。
莱姆病是一种由伯氏疏螺旋体属螺旋体引起的细菌感染。神经伯氏疏螺旋体病表现为颅神经炎、进行性脑膜脑炎、脑膜神经根炎，甚至横贯性脊髓炎[18]，可影响高达15%的莱姆病患者。脑血管炎在莱姆病患者中的发病率可能被低估；据估计，0.3-1%的莱姆病患者受脑血管炎影响[19]。许多病例报告将脑血管炎描述为儿童神经伯氏疏螺旋体病中卒中的原因[20, 21]。可以推测，在有卒中和年龄相关典型血管危险因素的老年患者中，可能不会像对青少年卒中患者那样常规进行额外感染原因的彻底检查，因此在地方性流行区域，与莱姆病相关的发病率可能比目前预期的要大得多。
在许多神经伯氏疏螺旋体病病例中，没有红斑游走病史[22]，只有50%的患者可能记得有蜱虫叮咬[23]，如我们的神经伯氏疏螺旋体病病例(病例2)。详细的病史为我们提供了症状开始前某时左侧腹部区域曾出现皮疹的信息。神经伯氏疏螺旋体病中CNS血管炎发展的关键因素是螺旋体侵入CNS，导致脑脊液淋巴细胞增多和阳性脑脊液/血清抗伯氏疏螺旋体特异性IgG抗体比率。神经伯氏疏螺旋体病中的脑血管炎已被描述为影响所有血管区域和血管大小。尸检的病理发现包括闭塞性血管病变，动脉内膜和外膜增厚以及血管周围淋巴细胞浸润[19]。
我们悲惨的几乎致命的病例2，由于桥脑中快速连续发生的反复梗死而最终陷入闭锁状态，强调了对伯氏疏螺旋体感染的认识的重要性，特别是在地方性流行区域或有相关旅行史的患者中。早期抗生素治疗，可能更早开始环磷酰胺治疗，这在类似罕见病例的病例报告中已被证明有效[24]，可能已预防了严重的残疾。特别是不同脑血管区域的反复梗死应引起临床怀疑。
水痘-带状疱疹病毒(VZV)是一种双链DNA神经营养性α疱疹病毒。在儿童期初次感染(水痘)后，该病毒潜伏在颅神经、背根和自主神经节的神经元中。在许多儿童缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的病例报告中，已发现与VZV的关联[25-28]；最常受影响的是前循环和大脑中动脉。随着年龄增长或在免疫功能低下状态下，这些潜伏病毒的再激活导致带状疱疹表现。在老年人群中，VZV再激活，特别是当表现为眼带状疱疹时，已知会增加一年内卒中的风险[29-31]。水痘-带状疱疹病毒血管病变也可影响大小口径的脑血管，尽管在免疫功能低下个体中，小血管血管病变更常见[32, 33]。水痘-带状疱疹病毒还与多发性脑动脉瘤的快速发育[34, 35]、小脑出血[36]以及触发成人巨细胞动脉炎(GCA)[33]有关联。
我们的病例3患者，尽管只有67岁，但已处于多病状态。由于他有创伤后癫痫病史，导致他入院的癫痫发作最初未进一步调查，而吸入性肺炎和败血症提供了其一般状况差和急性呼吸衰竭的更明显原因。回顾来看，初始CT扫描中观察到的额底/颞极区域的双侧高密度影被错误地解释为由于假定但未证实的癫痫相关创伤导致的细微出血。只有在停止镇静后，新出现的神经系统缺陷才变得明显，随后的脑MRI和脑脊液分析确认了VZV脑膜炎和血管炎。尽管是一个悲惨的病例，但我们认为即使更早诊断并开始抗病毒治疗，由于患者的严重合并症，也不会大大改变结果。我们仍想将此病例纳入我们的病例系列，以提高对免疫功能低下个体中意外VZV脑膜脑炎的认识，当然，也强调在高风险患者群体中VZV疫苗接种的相关性。值得注意的是，该特定患者没有近期带状疱疹表现的迹象。
人类疱疹病毒6型(HHV-6)，属于疱疹病毒科的双链DNA病毒，通常表现为无害且自限性的儿童期皮疹玫瑰疹，导致成人患病率超过90%[37]。人类疱疹病毒6型能够在宿主体内建立潜伏状态，后期的免疫功能低下状态可导致病毒再激活，可能引发危及生命的感染，如肺炎、脑炎、脊髓炎、肝炎和胃肠道疾病[38]。到目前为止，HHV-6脑炎主要在骨髓移植后患者[39]、异基因造血干细胞移植患者[40]、脐带血移植患者[41, 42]、实体器官移植患者[43]以及最近在使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的患者中观察到[44, 45]。这些患者中发展脊髓炎的早期症状通常包括感觉异常；刺痛性疼痛；瘙痒[39]；以及虽然较少见，但包括泌尿直肠障碍如排尿困难、排便困难甚至麻痹性肠梗阻[40]，作为自主神经系统受累的征兆。干细胞移植受者的病例报告显示，早期使用更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠进行抗病毒治疗可获得良好结果[39, 46]。否则，HHV-6脑炎可能发展，主要表现为顺行性遗忘；颞叶癫痫活动；以及MRI扫描中钩回、杏仁核或海马区域的增强[47-50]。
在我们的病例4中，详细的病史揭示了躯干和四肢未进一步明确的皮炎或皮肤干燥症的先前诊断，以及症状出现前几周因穿孔性乙状结肠憩室炎行乙状结肠切除术，以及无明显泌尿系统异常的反复尿潴留发作。回顾来看，很明显，这些早期看似不相关的症状实际上都是发展中的HHV-6脊髓炎的早期迹象，随后进一步进展为HHV-6脑炎并带来所有后果。当最终开始适当的抗病毒治疗时，为时已晚，仅能略微延缓临床恶化。鉴于该患者无移植或血液系统恶性肿瘤病史——但是一名基本健康的49岁男性——HHV-6脊髓炎和脑脊髓炎的诊断对最初治疗的医生来说似乎太不可能。
在该病例中，患者脑脊液HHV-6 PCR阳性从一开始就很明显。不幸的是，由于相对常见的HHV-6染色体整合(ciHHV-6)，发生在1%的人群中，导致"假阳性"PCR结果，未开始治疗。[51]。为了确认或反驳ciHHV-6状态，有必要进行全血定量聚合酶链反应(qPCR)或体细胞(如头发或指甲毛囊)的PCR检测[52]。然而，由于患者转入我们医院部门后临床状况迅速恶化，即使在使用更昔洛韦进行抗病毒治疗下，也未进行此项检测。HHV-6脑炎导致血管炎的最终诊断直到尸检时才悲惨地确定，当时在脑组织PCR中发现了HHV-6。
对非移植患者HHV-6病例的稀疏文献回顾显示，HHV-6脑炎在使用来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎[38]或使用利妥昔单抗、硫唑嘌呤和泼尼松龙治疗皮肌炎[53]的免疫抑制治疗患者中罕见发生，以及在使用那他珠单抗治疗的多发性硬化症患者中HHV-6再激活[54]。回顾性研究病例4，最可能的情况是患者因斑秃接受泼尼松龙免疫抑制药物治疗3年，大多每日剂量为40mg，使这名原本健康的49岁男性易患这种致命的HHV-6再激活。
中枢神经系统的真菌感染相对罕见，最常影响免疫功能低下患者，如HIV感染者、血液系统恶性肿瘤患者或器官移植受者。能够感染中枢神经系统的典型机会性真菌包括曲霉菌、接合菌或念珠菌；其他真菌，如新型隐球菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌和多育赛多孢子菌也可能影响免疫功能正常个体的中枢神经系统[7]。中枢神经系统真菌感染表现为慢性脑膜炎或局灶性脑病变；初始症状通常为头痛和脑病。中枢神经系统感染通常通过血液从肺部、皮肤或真菌性心内膜炎传播，并可导致真菌性脓肿形成、由于真菌性动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血，或表现为灰白质交界处的弥散性真菌性血管病变，并可影响穿通动脉[55]。如我们的病例5中，新型隐球菌是艾滋病患者脑膜炎的重要原因，而我们的患者有基础血液疾病且年龄较大。脑脊液的高蛋白含量很可能导致脑脊液流动受损，需要脑室引流；然而，患者仍因真菌性血管病变和血管炎而在所有血管区域遭受多发性缺血性梗死。该患者的重症监护治疗还因基础血液疾病而进一步复杂化，导致全血细胞减少症和败血症。
在此，我们描述了2017年至2023年间在我们神经内科ICU收集的中枢神经系统感染的罕见但不幸经常是灾难性并发症。由于我们中心是大型三级医疗中心，无法避免对此罕见并发症的选择偏差，尽管这使我们能够呈现五个不同病例的病例系列。然而，我们不能完全排除并发脑血管炎的亚临床表现，甚至在那些从医学角度看预后良好并出院的脑膜炎或脑炎患者中，这是由于这些患者缺乏随访就诊。
在我们展示的一些病例中，我们回顾性发现，某些措施，例如针对肺炎链球菌或水痘-带状疱疹的疫苗接种，可能已预防疾病过程或至少减轻其严重程度；在其他病例中，易感基础疾病可能过于严重，削弱了患者的免疫系统，使我们无法可能改变病程。大多数病例的治疗因最初治疗机构转诊过晚和疾病阶段已进展或呈现症状的初始误诊而复杂化，导致适当治疗延迟。因此，我们感到有必要提高认识。未来需要进行稳健的大规模研究，可能涉及国际登记，以调查确切的疾病机制及其治疗。
资金
本研究未获得任何特定资金。
利益冲突
S. Hochmeister, M.T. Haindl, A. Pichler, J. Pointinger, K. Bytyqi, S.L. Leber和J.-J. Archelos声明他们没有竞争利益。
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