引言
非传染性疾病，包括心血管疾病、代谢性疾病、精神疾病和神经系统疾病，是当今全球主要的公共卫生挑战。大多数非传染性疾病共享一组共同的风险/保护因素（以下简称为风险因素），如吸烟、不健康饮食、身体活动不足、过量饮酒、高血压、睡眠问题、肥胖（身体质量指数增加）和空气污染。由于非传染性疾病包括精神和神经系统疾病，同一组风险因素也会影响大脑健康。
大脑健康的两个生物标志物是皮质厚度(CT)和灰质体积(GMV)。已有研究分析了这些结构标志物与特定风险因素的关联，如身体质量指数、腰围、吸烟、体育锻炼和饮食。尽管这些研究增进了我们对风险因素与大脑结构关联的理解，但仍存在一些局限。首先，不同研究的发现不一致。例如，身体质量指数与大脑整体或额叶皮质厚度的关联在不同研究中报告为负相关、正相关或无显著关联。为解决这一问题，需要使用能够评估结果可推广性的稳健方法。在这方面，机器学习方法使用交叉验证来测试所实施模型的可推广性。
其次，将大脑结构与风险因素联系起来的研究大多使用单变量/双变量方法。到目前为止，研究主要将特定风险因素与大脑的整体测量值或特定脑区联系起来。然而，这些因素通常不会孤立发生（例如，身体质量指数、饮食和身体活动在人口数据中高度相关），因此代表了一个多变量集合。因此，先前研究仅提供了这种关联的部分视图，阻碍了发现与多种风险因素同时相关的分布式脑网络。识别分布式脑网络及其相互作用，以及它们与多种风险因素的关系，需要"双重"多变量方法。这些方法可以充分利用大规模数据集（如英国生物银行）中包含的丰富表型数据，并拥抱风险因素变量之间以及脑区之间的共线性。
在这方面，典型相关分析(CCA)是一种多变量、数据驱动的方法，可用于发现与多种风险因素相关的大型分布式皮质模式。值得注意的是，CCA的正则化版本(RCCA)减轻了共线性的影响，产生比CCA更稳定的结果，提高了结果的可解释性。CCA和RCCA先前已被用于搜索不同数据模态之间的稳健和可推广的多变量关联，如大脑结构、大脑功能、海马结构、行为、环境变量和精神病特征。使用这些方法，众多研究表明，几种健康和疾病相关的表型与大脑结构组织的轴相关。
因此，尽管风险因素与大脑健康的关联已被认可，但这种关联的几个重要方面仍未被完全理解。对风险因素与大脑健康关系的理解不足阻碍了其在临床实践中的应用，因此是一个重要的研究优先事项。由于结构性脑变化可能持久并导致各种神经精神疾病，确定可改变的风险因素以降低这些疾病的风险至关重要。从全面和广泛的角度理解非传染性疾病的风险因素如何与大脑健康相关，需要理解多种风险因素如何同时与整个大脑的结构模式相关。因此，本研究的主要问题是：几种非传染性疾病的风险因素如何与CT和GMV的模式相关。
另一个需要考虑的重要方面是风险因素与大脑健康之间相互作用的多层次性。例如，非传染性疾病的风险因素已与多种大脑特征相关，包括大脑结构、功能、遗传学和神经递质系统。这种不同神经生物学特征的整合现在可以使用neuromaps进行定量分析，它提供了广泛的大脑图谱，包括基因转录和大脑分子特征。同样，免疫炎症过程在风险因素与大脑健康关联中的作用经常被讨论。将CCA衍生的皮质模式和风险因素模式与已知的神经生物学模式和炎症联系起来，将有助于从系统层面理解风险因素与大脑健康之间的关联。
因此，为了获得对风险因素与大脑健康关系的全面、可推广和多层次理解，需要使用具有可推广性测试的稳健机器学习方法，以及整合不同数据模态的方法。为此，我们首先使用嵌入机器学习框架的RCCA，搜索将非传染性疾病的一系列风险因素与整个大脑皮层的区域皮质厚度和灰质体积联系起来的潜在维度（图1）。换句话说，我们寻找对CT和GMV个体间变异最相关的风险因素组合。在第二步中，我们旨在从神经生物学角度解释捕获的大脑模式，将其与涵盖大脑结构、功能、遗传变异和神经递质系统的现有大脑图谱进行比较。最后，我们分析了风险因素维度与外周炎症标志物C反应蛋白(CRP)的关联。
方法
参与者
我们使用了英国生物银行(UKB)的数据（申请编号41655）。本研究的纳入标准是没有自报疾病（数据字段ID 20002-2.*）并且本研究使用的所有变量数据完整（不包括"不知道"或"不愿回答"的响应）。为确保我们的样本平等代表男性和女性人群，我们选择了样本量(n = 7,370)，其中包含数量相等的年龄匹配男性和女性。我们在此后将其称为主样本或混合样本，因为它包括两性/性别个体：3,685名女性（年龄：46-81岁，平均62.3岁，标准差7.6岁）和3,685名男性（年龄：46-81岁，平均62.3岁，标准差7.6岁）。为检查结果中潜在的性别偏差，我们还分别分析了每个性别特异性子样本（见S1文件中的补充方法1.1）。
风险因素数据
我们在UKB数据集中确定了68个风险因素变量（在移除重复变量、缺失值变量和偏斜分布变量后）。这68个变量涵盖了总体健康、身体尺寸测量、饮食、身体活动、居住空气污染、睡眠健康、酒精消费和吸烟等类别（S1文件中的表A）。如前所述，我们通过将腰围除以臀围计算腰臀比。所有对应于风险因素的变量都是在影像访问期间获取的，除了"居住空气污染"类别中的变量（S1文件中的表A），这些变量是在影像访问之前获取的。
为首先更好地理解仅风险因素之间的相互关系（不考虑脑部数据），使用Pearson相关分析了风险因素之间的相互相关性，并在相关矩阵中进行了可视化。
神经影像数据
本研究使用的样本的神经影像数据由UKB在四个地点使用相同的协议和3T西门子Skyra扫描仪以及标准西门子32通道接收头线圈收集。采集了T1加权结构成像（3D-MPRAGE，矢状面），参数如下：体素分辨率：1 × 11 × 1 mm，视场：2081 × 2561 × 256矩阵，TI/TR = 880/2000 ms，平面内加速iPAT = 2。T1图像由UKB使用基于FSL的自定义流程处理，包括梯度失真校正、裁剪视场、配准（线性和非线性）到MNI152标准空间T1模板、脑提取、去识别和脑分割。皮质厚度和灰质体积使用FreeSurfer a2009s进行估计。
我们使用了148个皮质区域（Destrieux图谱，a2009s）的平均原始皮质厚度和平均原始灰质体积。为检查大脑尺寸校正对结果的影响，我们还使用了皮质厚度和灰质体积的比例估计值（按受试者计算，将每个区域的平均原始皮质厚度或灰质体积分别除以所有区域的平均原始皮质厚度或总颅内体积），以及校正大脑尺寸的皮质厚度和灰质体积（以交叉验证一致的方式回归出平均皮质厚度或总颅内体积，以避免数据泄漏）。这三种不同的大脑结构测量（原始、比例或校正）代表不同的生物特性，可能显示与风险因素不同的关联模式。例如，原始皮质厚度代表大脑区域的绝对皮质厚度，而比例皮质厚度可以理解为区域皮质厚度与整个大脑皮质厚度的比率。同样，校正皮质厚度可以看作是区域值针对整个大脑值的调整，即不由总脑值解释的区域值。因此，比例和校正值是相对值，即考虑整个大脑值时的值。这意味着给定区域的校正皮质厚度值表示在考虑全局脑结构时，该区域皮质厚度高或低的程度。因此，校正值更可能揭示特定于特定脑区域的结构模式。然而，校正或调整头/脑尺寸的缺点是可能丢弃相关方差，即与我们感兴趣的效果相关的方差。例如，如果脑/头尺寸的变异性与身体强健度的变异性相关（例如，身体更强健的个体往往更高大），调整脑/头尺寸可能会去除与身体强健度相关的相关方差。因此，原始和未校正/未调整的值各有优缺点，为本研究提供了不同的见解。
正则化典型相关分析
典型相关分析(CCA)是一种多变量技术，可以发现将X和Y的个体间变异性联系起来的潜在维度。这里，X包括每个区域的皮质厚度或灰质体积，而Y包括风险因素。CCA搜索X中变量的线性组合（脑权重u）和Y中变量的线性组合（风险因素权重v），以最大化脑分数和风险因素分数之间的典型相关性。分数对应于X和Y到各自权重（u和v）的投影（这些对应于受试者层面的值）。CCA的一个限制是它可能过度拟合数据或产生不稳定的结果，特别是在高维数据集中。因此，我们在这里使用了CCA的正则化版本(RCCA)，通过向权重添加L2范数约束来减少模型的过度拟合。
为搜索主样本中风险因素与皮质厚度和灰质体积的多变量关联，我们运行了两个RCCA模型（每个大脑结构测量一个）。为检查大脑尺寸校正对结果的影响，我们对皮质模型运行了另外四个分析：使用比例或大脑尺寸校正的皮质厚度和灰质体积。此外，为调查结果中潜在的性别偏差，我们运行了6个额外的RCCA模型：在女性子样本中三个，在年龄匹配的男性子样本中三个（见S1文件中的补充材料1.1）。年龄和地点效应在机器学习框架中被回归掉，避免数据泄漏（回归参数在训练集中估计并应用于训练、测试和保留集）。在主样本中，性别也被回归掉。混杂变量包含在Y矩阵中，以检查其方差是否被适当去除。
为可视化和解释潜在维度，计算了载荷。脑载荷对应于原始脑变量(X)与脑分数(u)的相关性。同样，风险因素载荷对应于风险因素原始变量(Y)与相应分数(v)的相关性。载荷表示哪些变量与潜在维度更强烈相关。为解释潜在维度，仅考虑稳定的载荷（误差条未穿过零的载荷）。
机器学习框架
我们使用了利用数据多重保留的机器学习框架。该框架实施两次连续分割：外部分割将整个数据划分为优化和保留集，用于统计评估；内部分割将优化集划分为训练和测试集，用于模型选择。在本研究中，我们使用5个内部分割和5个外部分割。基于最高的测试典型相关性和最高的稳定性（使用Pearson相关性跨5个内部分割估计的权重的相似性）进行模型选择。
潜在维度的统计评估
潜在维度的统计显著性通过置换测试进行检验。在每次1,000次迭代中，优化集和保留集中的Y矩阵的行被随机排列。先前使用原始数据选择的RCCA模型（超参数）现在被拟合到置换的优化集上，并获得权重。然后，将置换的保留集投影到这些权重上。因此获得了一个零模型下的典型相关性，并计算了p值。置换测试对每个外部分割重复，从而产生五个p值，通过多重比较进行校正（Bonferroni方法，共五次比较）。潜在维度的统计显著性使用整体假设进行评估。这里，零假设表示在任何分割中都没有效果。因此，如果至少一个分割产生低于0.05的p值，则拒绝零假设，潜在维度被视为显著。当发现显著的潜在维度时，使用deflation从数据中移除其方差，并寻找额外的潜在维度。
潜在维度在性别和大脑结构测量中的稳定性
潜在维度基于其平均风险因素载荷和平均脑载荷（跨外部5次分割的平均值）进行比较。风险因素载荷使用Pearson相关性跨模型进行比较。使用自旋测试（考虑脑数据的空间依赖性，使用10,000次置换）比较脑载荷，使用neuromaps软件。p值通过Bonferroni方法进行多重比较校正。
大脑结构模式的神经生物学表征
将neuromaps提供的脑图谱（S1文件中的表C）（排除仅在一侧提供的"hill2010"图谱）与CT或GMV载荷图使用自旋测试（10,000次置换）进行比较。这是为了评估潜在维度是否捕获了与大脑特征其他模式显著相关的CT或GMV模式。通过Bonferroni方法校正多重比较。
潜在维度与人口统计学的关联
使用Spearman相关性分析了风险因素分数（受试者层面的值）与人口统计学的关联（补充材料1.2，S1文件中的表B）。
潜在维度与外周炎症的关联
我们使用Spearman相关性探索了风险因素的复合变量（即受试者层面的风险因素分数）与外周炎症标志物的关联。我们关注CRP（UKB数据集中的字段ID 30710-1.0）作为慢性和系统性低度炎症的最相关标志物，它在人群研究中具有良好的信噪比、相对时间稳定性和UKB中相对较低的缺失率。通过Bonferroni校正多重比较。
风险因素与皮下和小脑体积的潜在维度
尽管本研究侧重于皮质结构，但我们还添加了补充分析，检查了皮下和小脑结构产生的潜在维度，供读者参考。为此，我们在主/混合样本中运行了一个额外的RCCA分析，将之前相同的风险因素集与皮下和小脑体积集联系起来（见S1文件中的补充方法1.3）。年龄、性别和地点被回归掉。
伦理
数据分析已获得杜塞尔多夫大学医院伦理委员会投票2018-317-RetroDEuA、2018-317_1-RetroDEuA和2018-317_2的批准。
结果
风险因素共线性
风险因素的分布如S1文件中的图A和图B所示。在风险因素的相关矩阵中，两组高度相互关联的变量显而易见（S1文件中的图C和图D）。一组显示身体组成测量之间的相互关联，包括身体质量指数、体脂百分比、体脂质量、体脂肪自由质量、体水质量、基础代谢率（从脂肪自由体质量估算）、全身阻抗、腰围、臀围和腰臀比。另一组高度相互关联的变量以空气污染为特征。
将心血管代谢健康与大脑结构联系起来的潜在维度
在分析主/混合样本（合并女性和男性）中风险因素与原始皮质厚度的关联时，发现第一个显著的潜在维度(r范围= 0.30–0.34，p范围= 0.005–0.005)（S1文件中的图2、E和F，表D）。从概念上讲，这个潜在维度捕获了心血管代谢健康方面的变异，例如，身体活动较高的正向载荷，以及身体脂肪、身体质量指数和腰臀比等代谢状况因素的负向极点，以及血压。值得注意的是，在分析相同的风险因素集与主/混合样本中灰质体积的关联时，产生了具有高度相似风险因素载荷谱的潜在维度（S1文件中的图2、E和G，表G；S1文件中的图H用于比较跨潜在维度）（注意，对于除原始灰质体积模型外的所有模型，此潜在维度对应于第一个产生的潜在维度，在原始灰质体积模型中，它作为第二个潜在维度产生）。
心血管代谢健康的模式与特定的皮质厚度大脑模式和特定的灰质体积大脑模式相关联（图2）。皮质厚度模式显示，心血管代谢健康状况较好与岛叶、扣带回皮层、颞叶、下顶叶、眶额叶和初级运动皮层的皮质厚度增加相关，而与初级体感皮层、额上区、顶上区和枕区的皮质厚度降低相关。此外，心血管代谢健康状况较好与初级运动皮层和颞叶的灰质体积增加相关，而与额叶、顶叶和枕叶区域的灰质体积降低相关。
值得注意的是，心血管代谢健康的这个潜在维度在性别和大脑尺寸校正方面是稳定的（S1文件中的图H，S1文件中的补充结果2.1-2.3）。潜在维度与人口统计学之间的关联如S1文件中的补充结果2.4所示。
总体而言，这个潜在维度似乎捕获了一个心血管代谢健康的综合方面，它稳健地与大脑结构相关。
将身体强健度与大脑结构联系起来的潜在维度
我们的结果显示了另一个将风险因素与原始皮质厚度联系起来的显著潜在维度(r范围= 0.09–0.12，p范围= 0.005–0.005)（S1文件中的图3、Y和Z，表D）。重要的是，当研究原始皮质厚度时，这个潜在维度在男性样本中显著且稳定，但在女性样本中不显著（见S1文件中的补充结果2.5）。因此，在下一步中，我们在考虑此潜在维度与皮质厚度的关系时，重点关注男性样本。另外，请注意，对于除原始灰质体积模型外的所有模型，此潜在维度对应于第二个产生的潜在维度，在原始灰质体积模型中，它作为第一个潜在维度产生。这个潜在维度捕获了身体强健度（与身体虚弱相对）的变异，正向极点与全身脂肪自由质量和握力等相关，负向极点与吸烟和空气污染相关。
身体强健度的这个潜在维度与特定的皮质厚度大脑模式和特定的灰质体积大脑模式相关联（图3），尽管统计比较显示Spearman相关性边缘显著，表明它们共享方差(r = 0.41，p = 0.046)。然而，这种显著的比较仅在原始皮质厚度和原始灰质体积的情况下产生，而不是在经过校正的大脑结构测量中（S1文件中的图AE-f）。从概念上讲，我们的结果表明，身体强健度越高，皮质厚度越高，尤其是在额上区和岛叶。此外，身体强健度模式与灰质体积增加相关，特别是在前扣带回皮层、额上区内侧区、眶额叶皮层和颞叶。
当用灰质体积产生时，这个潜在维度在性别之间是稳定的，但当用皮质厚度产生时，在女性样本中不显著/不稳定（S1文件中的补充结果2.5-2.7）。当用灰质体积产生时，以及当在男性样本中用皮质厚度产生时，这个潜在维度在大脑尺寸校正程序方面是稳定的（S1文件中的图AE，S1文件中的补充结果2.5-2.7）。潜在维度与人口统计学之间的关联如S1文件中的补充结果2.8所示。
与心血管代谢健康相关的大脑结构载荷模式的神经生物学表征
为了从神经生物学角度表征潜在维度，我们将皮质厚度和灰质体积载荷与涵盖大脑功能、结构和神经递质系统的脑图谱进行比较。
对于与心血管代谢健康相关的潜在维度，皮质厚度和灰质体积模式与不同脑图谱之间的几种关联是显著的（S1文件中的表J，S1文件中的图4和AO）。具体来说，皮质厚度载荷图与5-羟色胺受体5-HT1a、多巴胺转运体DAT、GABAa受体和乙酰胆碱转运体VAChT的皮层分布呈正相关。此外，皮质厚度模式与皮质厚度和静息状态功能连接(RSFC)的第五梯度呈正相关，而与葡萄糖代谢、组蛋白脱乙酰酶和艾伦人类脑图谱中的基因第一主成分呈负相关。相反，心血管代谢健康潜在维度的灰质体积模式与多巴胺受体D2和多巴胺转运体DAT的皮层分布呈正相关，而与5-羟色胺受体5-HT1b和组胺受体H3呈负相关。此外，灰质体积模式与RSFC的第8梯度呈正相关，而与组蛋白脱乙酰酶和RSFC的第10梯度呈负相关。
从概念上讲，这表明潜在维度捕获了一个大脑轴，其中与心血管代谢健康模式共变最正向的皮层区域（图2中红色区域增加最多）是5-HT1a、DAT、GABAa和VAChT结合潜力最高的区域。同样，灰质体积与心血管代谢健康共变最正向的脑区（红色区域）是D2和DAT结合潜力最高的区域。相反，灰质体积与心血管代谢健康共变最负向的脑区（蓝色区域）是5-HT1b和H3结合潜力最高的区域。
与身体强健度相关的大脑结构载荷模式的神经生物学表征
为身体强健度潜在维度产生的脑模式也显示了与脑图谱的几种显著关联（S1文件中的表K，S1文件中的图5和AP）。在男性样本中产生的皮质厚度模式与谷氨酸受体mGluR5、RSFC被试间变异性以及发育区域扩展呈正相关。灰质体积模式与5-羟色胺受体5-HT1a、谷氨酸受体mGluR5和NMDA、组胺受体H3、阿片受体MOR和KOR、大麻素受体CB1以及GABAa受体呈正相关。此外，灰质体积模式与RSFC的第一梯度、RSFC被试间变异性、皮质厚度、发育区域扩展、进化扩展和感觉-关联轴呈正相关。此外，灰质体积模式与T1w/T2w和功能同源性呈负相关。
从概念上讲，这表明潜在维度捕获了一个大脑轴，其中与身体强健度模式共变最正向的皮层区域（图3中红色区域）是mGluR5结合潜力最高的区域。此外，灰质体积与身体强健度共变最正向的区域（红色区域）是5-HT1a、mGluR5、NMDA、H3、MOR、KOR、CB1和GABAa结合潜力最高的区域。
潜在维度与外周炎症标志物的相关性
在主/混合样本中，CRP与心血管代谢健康风险因素分数显著相关，当与原始皮质厚度关联产生时(r = −0.39，p < 0.001)，与原始灰质体积关联产生时(r = −0.39，p < 0.001)。它也与主/混合样本中与原始灰质体积关联产生的身体强健度风险因素模式显著相关(r = −0.08，p = 0.04)，但效应量非常低。CRP与男性样本中与原始皮质厚度关联产生的风险因素不显著相关(r = 0.038，p = 0.999)。因此，总体而言，心血管代谢健康的复合变量似乎与低度系统性炎症标志物中度相关，而身体强健度仅与该标志物非常微弱相关(r < 0.1)。
风险因素与皮下和小脑体积的潜在维度
皮下和小脑数据分析产生的结果见S1文件中的补充结果部分2.9。总体而言，出现了更多显著的潜在维度，只有一个与与皮质结构相关的两个主要风险因素维度部分相关。这表明皮下区域与皮质区域具有不同的个体间变异模式（可能是更高的个体间变异性和对暴露因素的更大脆弱性）。因此，它们与风险因素的关联应成为特定研究的重点。在接下来的讨论中，我们专注于皮质结构。
讨论
我们报告了两个潜在维度，表征了非传染性疾病的一系列风险因素与整个皮层区域皮质厚度和灰质体积之间的相互作用。其中一个潜在维度突出了心血管代谢健康对健康样本中大脑结构个体间变异的重要性。重要的是，这个潜在维度在性别、大脑结构测量（皮质厚度和灰质体积）和大脑尺寸校正（原始、比例和大脑尺寸校正的皮质厚度）方面都是稳定的。因此，这个潜在维度不能用可能在大脑结构估计中传递的大脑尺寸/形态的混杂效应来解释。另一个潜在维度突出了身体强健度与大脑结构之间的关系。尽管这个潜在维度在分析内是稳定的，但它在性别、大脑结构测量和大脑尺寸校正方面的稳定性有限。此外，我们的结果强调了风险因素与大脑结构之间关联的多层次性质，将两个潜在维度的大脑模式与几种神经递质系统的空间分布联系起来。
我们表明，心血管代谢健康的变异与从岛叶和扣带回延伸到枕叶和顶上区域的皮质厚度变异轴相关。总体而言，这个潜在维度表明，参与处理内部信息（如情感和动机系统）的区域（包括岛叶、眶额叶皮层和前扣带回皮层）显示出正向载荷。因此，这种皮质厚度模式与多巴胺和血清素系统显著相关。相反，通常参与背侧注意和执行系统的更背侧区域（如外侧额上皮层和顶叶皮层）在潜在维度上显示出负向皮质厚度载荷。同样，心血管代谢健康与额叶区域的灰质体积呈负相关。然而，它主要与感觉运动区域（周围中央区域）的灰质体积增加相关，也与腹侧注意网络（外侧顶叶和中颞区域）有较小程度的相关。这表明心血管代谢健康可能与人群中皮质厚度变异和灰质体积变异以不同方式相关。更具体地说，我们的结果表明，心血管代谢健康状况较好与情感和动机系统中的皮质厚度增加以及感觉运动皮层中的灰质体积增加相关。未来研究应进一步阐明这些关联背后的机制，以确定改善心血管代谢健康是否能促进动机、情绪和感觉运动网络中的大脑结构健康，从而改善衰老过程中的心理健康和运动功能。神经递质系统在这些机制中的潜在作用将在下面进一步讨论。
在目前的知识阶段，我们的结果与最近指出心血管代谢健康对大脑健康的重要作用的报告一致。例如，几项研究已将心血管代谢因素与大脑结构联系起来，如总脑体积减少、灰质体积减少或大脑老化的结构标志物。有趣的是，我们的发现与那些仅报告风险因素或心血管代谢健康与大脑结构测量减少（而非增加）相关的工作形成对比。样本健康状况的差异可能解释了这些不同的效应。除了与大脑结构的关联外，心血管代谢健康还与大脑功能相关，如认知、痴呆和其他神经精神疾病和症状。在我们的研究中，心血管代谢健康的复合变量与外周炎症标志物之间的中度相关进一步表明低度慢性炎症在心血管代谢健康与大脑健康关联中可能发挥作用。
事实上，几项研究表明，非传染性疾病风险因素与大脑健康之间关联的因果因素或中介可能是炎症，特别是低度系统性炎症。非传染性疾病的风险因素也是低度系统性慢性炎症的风险因素。反过来，低度系统性慢性炎症已与非传染性疾病相关，包括神经精神疾病。例如，脂肪组织中的慢性炎症已与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发育相关。此外，炎症因素已被报告为介导身体质量指数和其他风险因素与皮质结构和行为之间关联的因素（然而，见参考文献94）。事实上，炎症已被提议为非传染性疾病共病的原因，如抑郁症和心血管或神经退行性疾病。因此，我们可以在这里推测，心血管代谢健康可能部分通过炎症途径影响大脑健康，对情绪和动机行为系统以及运动系统产生潜在影响。
我们的结果还表明，身体强健度（脂肪自由质量和力量）的个体间变异与大脑结构的个体间变异相关，在男性和女性中都与灰质体积相关，但在男性中与皮质厚度的相关性更为稳健。在大脑层面，男性中的这种皮质厚度模式主要在整个外侧额叶皮层和额上内侧回显示出最高的载荷。与身体强健度相关的灰质体积模式也在内侧额叶区域以及外侧颞叶区域显示出高载荷。因此，这种灰质体积模式也与发育区域扩展的皮层模式显著相关，以及与进化扩展和感觉-关联轴相关。这可能表明身体健康（可能是肌肉骨骼健康）和大脑健康在人类高级认知关键区域（如额叶皮层）的共同机制。有趣的是，看电视的时间出现在这些维度的负向极点，表明久坐生活方式可能会威胁人类大脑健康的这一方面。
应该注意的是，女性中身体强健度的变异似乎与灰质体积相关，但与皮质厚度无关，而在男性中，它与两种结构标志物都相关。这种性别差异可以用与男性中皮质厚度关联的风险因素谱捕获空气污染和吸烟的负向极点来解释。先前的研究已指出空气污染对健康的影响存在性别差异，特别是对大脑和行为的影响。这可能是由于污染物的性别特异性暴露，男性中暴露的个体间变异性更大，使我们能够观察到与健康结果的关联。与此假设一致，我们男性样本中与空气污染相关的变量分布包括比女性更多的极端值（S1文件中的图B）。或者，空气污染物的潜在性别特异性效应也可能是由于男性与女性相比，不同生物方面受到不同影响，或空气污染与大脑结构关联的性别特异性途径。支撑这种差异的机制应在未来研究中探索。此外，分析健康变量与神经影像关联的研究应考虑这一点并进行性别特异性分析。在目前的知识阶段，我们只能从我们的结果推测，空气污染和吸烟可能对男性高级关联区域的大脑健康构成特定威胁。
有趣的是，与两个风险因素维度相关的大脑模式通常与大多数神经递质系统的空间分布显著相关。还应注意的是，与潜在维度相关的神经递质系统反过来又与潜在维度捕获的风险因素相关的表型相关。例如，血清素系统与能量平衡和进食行为、肥胖和身体活动相关。具体来说，5-HT1a受体与食物摄入、神经性厌食症和神经性贪食症相关。多巴胺系统与身体活动相关，特别是受体D2与与进食行为相关的疾病相关，如神经性厌食症、神经性贪食症和肥胖。总体而言，证据表明这些神经递质系统与能量稳态和进食行为的失衡相关，这是与我们潜在维度捕获的风险因素谱相关的表型。这表明最近引起关注的与临床相关的脑-体健康交互作用可能由与神经递质系统相关的过程介导，和/或重要地改变神经递质系统。例如，心血管代谢因素可能通过大脑结构改变导致血清素系统的扰动，最终导致免疫-代谢抑郁症。
连接神经递质系统与非传染性疾病风险因素和大脑结构的机械原因的证据也指向炎症。几项研究表明免疫系统与几种神经递质系统（如血清素能、去甲肾上腺素能和多巴胺能系统）之间的交叉对话。例如，某些神经递质受体，包括5-HT1a、D1和D2，具有免疫功能，并可能导致稳态破坏和炎症。因此，免疫细胞表达神经递质受体。反过来，免疫因素可以调节正常细胞功能，包括神经传递和突触可塑性。总之，炎症因素与神经递质系统之间的交叉对话是双向的，并与几种非传染性疾病相关。此外，由于这些神经递质系统与精神障碍和躯体非传染性疾病相关，精神和躯体疾病共病的潜在机制可能部分与神经递质系统的改变相关。因此，当心血管代谢系统、肌肉骨骼系统、免疫炎症系统、大脑结构和神经递质系统被复杂化治疗神经精神疾病的改变时，很可能参与了一个恶性循环。
在这种背景下，我们的发现有助于认识到表征脑-体交互作用以将其应用于临床实践的公认紧迫性。例如，监测神经精神疾病患者的躯体疾病并不常见。然而，最近指出，神经精神疾病与躯体疾病症状相关，而这些患者的身体健康状况不佳比大脑表型更为明显。鉴于脑-体健康之间的相互作用尚未被充分理解，当今的临床实践在利用这种相互作用方面工具有限，不仅用于全面监测健康，还用于将其用作生物标志物。因此，表征脑-体交互作用的研究是全球健康的主要优先事项，因为它将指导新整合疾病表现的发现，并为开发新疗法和临床干预铺平道路。
结论
我们的研究表明，将心血管代谢健康和身体强健度与整个皮层皮质厚度和灰质体积变异模式联系起来的两个潜在维度。反过来，捕获的皮质厚度和灰质体积大脑模式与几种神经递质系统的皮层分布相关。此外，心血管代谢健康与低度系统性炎症的外周标志物相关。因此，我们的研究表明，身体健康、大脑结构和神经递质系统是相互关联的，强调了健康的多层次性质。此外，我们的工作有助于质疑将神经精神疾病和躯体疾病视为独立类别的传统考虑，并支持在临床实践中整合大脑和身体健康的观点。
【全文结束】
