甲状腺功能减退症与自发性冠状动脉夹层：临床表现、影像学特征、管理及预后 - 心脑血管

摘要

背景甲状腺功能减退症被认为可能是自发性冠状动脉夹层（SCAD）患者的诱发及预后因素，但相关证据极为有限。

方法本研究旨在比较西班牙全国SCAD注册研究中，甲状腺功能减退相关SCAD患者（H-SCAD）与非甲状腺功能减退SCAD患者（NH-SCAD）在临床表现、血管造影特征、治疗及预后方面的差异。

结果共纳入47例H-SCAD患者（12%）和342例NH-SCAD患者。H-SCAD患者年龄显著更大（57±10岁vs54±12岁，p=0.045），血脂异常更常见（49%vs31%，p=0.013），纤维肌性发育不良关联呈非显著趋势（47%vs30%，p=0.191）。两组临床表现无差异，非ST段抬高型心肌梗死为最常见入院诊断（62%vs53%，p=0.273）。H-SCAD患者多血管受累更频繁（19%vs9%，p=0.044），2b型夹层病变更多见（36%vs23%，p=0.037），侧支血管节段病变比例更高（68%vs52%，p=0.026），管腔狭窄程度更严重（88±13%vs77±21%，p=0.001），但近端节段受累较少（5%vs15%，p=0.044）。H-SCAD患者更常需血运重建治疗（34%vs20%，p<0.05）。长期临床随访（中位29个月）显示，H-SCAD组不良事件率更高（27%vs11%，p=0.033），主要源于心肌梗死（16%vs6%，p=0.031）和SCAD复发（9%vs1%，p<0.001）。多变量分析证实，甲状腺功能减退与不良临床事件独立相关。

结论 H-SCAD患者年龄更大，血管造影表型更弥漫且更具侵袭性，包括2b型病变、更严重狭窄及多血管受累。该组更常需血运重建治疗，长期预后更差，主要表现为心肌梗死和SCAD复发。

本领域已知要点

甲状腺功能减退症可能是SCAD患者的诱发及预后因素，但相关证据仍稀缺。

本研究新增发现

本研究纳入欧洲最大规模SCAD患者注册队列，采用前瞻性设计、中央血管造影核心实验室及独立临床事件委员会。结果显示，H-SCAD具有独特特征：血管造影表型更弥漫且侵袭性更强，包括2b型病变、更严重狭窄及多血管受累；更常需血运重建，且长期预后更差，主要由心肌梗死和SCAD复发导致。

对研究、实践或政策的潜在影响

这些发现可帮助介入心脏病专家识别高风险SCAD患者亚群，实施更密切临床监测。建议在SCAD疑似病例管理中，系统筛查甲状腺病史及功能。

引言

自发性冠状动脉夹层（SCAD）是急性冠脉综合征（ACS）日益被认知的病因，尤其多见于无传统心血管风险因素的年轻女性。近年多位专家基于大型国家注册研究（主要为回顾性）发布共识文件。尽管SCAD病理生理机制缺乏坚实证据，但普遍认为女性性别、纤维肌性发育不良（FMD）、妊娠等易感因素与急性诱因的组合足以引发SCAD。

甲状腺激素调控心血管系统各组成部分的正常发育与功能，甲状腺功能失调可能导致心血管系统异常。甲状腺疾病与“非冠状动脉”自发性动脉夹层（主要为主动脉和颈动脉）的关联已广为人知。近年甲状腺功能减退症被提出为SCAD新兴风险因素，SCAD患者中甲状腺功能减退症患病率高于对照组。在前期双中心研究中，我们发现SCAD合并甲状腺功能减退患者更倾向女性，血管扭曲处远端夹层更多见，且多采用保守药物管理。

本研究旨在通过西班牙SCAD注册研究（SR-SCAD）中当代、全国性、前瞻性连续队列，评估H-SCAD与NH-SCAD患者在临床表现、血管造影特征、治疗及预后方面的差异。

方法

SR-SCAD（NCT03607981）是一项全国多中心前瞻性注册研究，自2015年起纳入34家西班牙中心的连续SCAD患者，获西班牙心脏病学会介入心脏病学协会支持。协调中心伦理委员会批准专项研究方案、数据库及知情同意书。所有患者签署知情同意书。所有冠状动脉造影由中央核心实验室两名SCAD专家依据预定义形态学标准复核。多血管SCAD定义为累及至少两条主要冠状动脉的病变；累及同一血管主干及侧支的病变视为单血管受累；左主干延伸至前降支或回旋支的病变亦视为单血管受累。采用Saw和Motteff等人的血管造影分类法及梅奥诊所冠状动脉扭曲评估方法。研究方案建议在血管造影不清时使用血管内成像技术确诊SCAD，并推荐起始注射硝酸甘油（100-200微克）排除冠状动脉痉挛。经核心实验室及参考中心临床数据复核后，部分疑似替代诊断更可能的患者被排除。所有不良事件由临床事件委员会独立裁定。研究方案建议尽可能采取保守初始药物管理策略。甲状腺状态分为两类：(a)甲状腺功能减退（既往临床诊断/长期左甲状腺素治疗，或入院时促甲状腺激素[TSH]≥5.0 mU/mL）；(b)甲状腺功能正常（无甲状腺功能异常史，入院TSH及游离T4水平正常）。因无甲状腺功能亢进患者（TSH≤0.3 mU/mL），本研究未纳入该组。此信息通过专项病例报告表前瞻性收集。

数据收集

数据通过标准化病例报告表前瞻性收集，涵盖SCAD特有变量：急性诱因、基础易感条件及传统心血管风险谱。记录人口统计学资料、初始临床表现、心电图、超声心动图、实验室及冠状动脉造影细节。常规在出院前通过二维超声心动图测量左心室射血分数。住院及随访期间临床结局由临床事件委员会前瞻性追踪并独立裁定。随访计划为索引事件后6个月及每年一次，最长5年。若随访中行新冠状动脉造影，影像送中央核心实验室确认SCAD复发或血管愈合。

终点

预设住院期主要不良事件（MAE）定义为死亡、心肌再梗死、非计划血运重建、心源性休克、室性心律失常或卒中的复合终点。长期主要不良心脑血管事件（MACCE）定义为死亡、心肌梗死（MI）、非计划血运重建、SCAD复发或卒中的复合终点。MI按第三次全球心肌梗死定义分类。SCAD复发指归因于SCAD的新发ACS事件，累及原病变不同动脉节段；若累及相同节段则定义为SCAD进展。

患者及公众参与

本项目未专门纳入患者及公众。

统计分析

定量变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述。分类变量以数量（百分比）表示。根据分布特性，组间连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量采用Pearson χ²或Fisher精确检验。通过Kaplan-Meier分析评估临床结局，log-rank检验比较组间差异。设计Cox回归模型探索全队列随访期间MACCE的独立预测因素，纳入单变量分析p<0.1的变量及既往研究确认的SCAD预后变量（高血压、围产期背景、FMD、2型壁内血肿、严重冠状动脉扭曲、保守治疗vs经皮冠状动脉介入[PCI]、出院时β受体阻滞剂治疗）。计算风险比（HR）及95%置信区间（CI），p<0.05视为有统计学意义。统计分析采用Stata V.12软件。

结果

2015年6月至2020年12月共纳入389例SCAD患者（441处SCAD病变）。NH-SCAD组342例（87%），H-SCAD组47例（12%）。H-SCAD组中16例（34%）在SCAD诊断时TSH升高，即该组三分之二患者在SCAD发作时甲状腺功能正常。SCAD相关住院时TSH值：全队列均值2.4 mU/mL（IQR 1.2–2.7），H-SCAD亚组均值3.2 mU/mL（IQR 1.5–5.7）。

基线临床特征

H-SCAD患者显著年龄更大（57±10岁vs54±12岁，p=0.045），血脂异常更常见（49%vs31%，p=0.013），FMD关联呈非显著数值差异（47%vs30%，p=NS）。两组临床表现无差异，非ST段抬高型心肌梗死为最常见入院诊断（62%vs53%，p=NS）。

血管造影特征

两组中左前降支均为最常受累血管（41%vs45%，p=NS）。H-SCAD组多血管受累更频繁（19%vs9%，p=0.044），侧支血管节段病变更多见（68%vs52%，p=0.026），管腔狭窄更严重（88±13%vs77±21%，p=0.001），2b型长壁内血肿病变更多（36%vs23%，p=0.037），但近端节段受累更少（5%vs15%，p=0.044）。

治疗及预后

H-SCAD组更常采用经皮冠状动脉介入治疗（34%vs20%，p=0.031）。两组侵入性冠状动脉造影相关并发症（包括导管诱导医源性夹层及PCI相关壁内血肿进展）相似。出院药物治疗无显著差异，包括双联抗血小板治疗（61%vs57%，p=NS）和β受体阻滞剂（85%vs79%，p=NS）。住院期MAE发生率在H-SCAD组数值更高（13%vs6%，p=0.0587），但差异未达统计学意义。中位随访29个月，H-SCAD组MACCE率更高（27%vs11%，p=0.033），主要源于心肌梗死（16%vs6%，p=0.031）和SCAD复发（9%vs1%，p<0.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，甲状腺功能减退史与MACCE风险显著相关。Cox回归分析表明，校正基线差异后，甲状腺功能减退仍与随访期MACCE风险增加独立相关（校正HR 4.0，95%CI 1.8-8.7，p=0.001）。多变量模型中，仅甲状腺功能减退史（HR 3.21，95%CI 1.6-6.6，p=0.001）和出院时双联抗血小板治疗（HR 2.56，95%CI 1.2-5.5，p=0.016）被确认为MACCE独立预测因素。

讨论

本研究基于欧洲最大规模SCAD前瞻性注册队列，设中央血管造影核心实验室及独立临床事件委员会。主要发现：(1) H-SCAD患者年龄更大，血管造影表型更弥漫且更具侵袭性，包括更严重狭窄、更频繁2b型壁内血肿及多血管受累；(2) H-SCAD组更常需初始血运重建治疗；(3) 与NH-SCAD患者相比，H-SCAD患者长期预后显著更差，主要源于心肌梗死和SCAD复发。

甲状腺与心脏具共同胚胎起源及复杂功能关联。甲状腺激素通过心肌和血管内皮组织受体作用于心血管系统，机制包括转录基因组效应和非基因组效应（直接靶向细胞结构）。其对血管的作用涉及血管平滑肌和内皮细胞水平：非基因组间接效应包括离子通道激活（Na⁺、K⁺、Ca²⁺）及信号转导通路调节；磷脂酰肌醇3-激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶通路激活可促进内皮一氧化氮生成，降低全身血管阻力。即使亚临床甲状腺功能减退，亦可导致心血管损害，血管发病率和死亡率增加20-80%。

前期研究显示，继发于SCAD的ACS患者中甲状腺功能减退症更常见。本研究证实甲状腺功能减退患病率随年龄增长，与血脂参数小幅升高相关。但H-SCAD组年龄（57岁vs54岁）和血脂异常（49%vs31%）的微小差异难以单独解释事件增加。结合多血管受累、更具侵袭性血管造影模式及更高SCAD复发率，提示该组患者冠状动脉壁更脆弱。值得注意的是，经多变量分析校正混杂因素后，临床结局差异仍存在，进一步印证甲状腺功能减退对预后的意义。

甲状腺疾病与多区域血管夹层（包括主动脉或椎动脉）的关联可能源于特定血管壁脆弱性。研究显示甲状腺激素调控内皮一氧化氮生成及血管张力，甲状腺功能减退患者（包括临床及亚临床）内皮功能受损，且左甲状腺素替代治疗可改善此状态。临床及亚临床甲状腺功能减退均与舒张期高血压、血管功能受损及颈动脉内膜增厚相关。甲状腺功能减退时内皮依赖性血管舒张功能降低，但左甲状腺素治疗可改善此功能及脉搏波速度（动脉僵硬度替代指标）。血脂异常和促炎状态等因素可能导致甲状腺功能减退患者的动脉僵硬度及内皮功能障碍差异，但血管壁变弱的内在机制仍是假设。虽无冠状动脉壁特异性组织学变化数据，但可能与黏液水肿沉积相关：甲状腺功能减退时，血管壁间质水钠潴留，亲水性黏多糖沉积，成纤维细胞数量增加，透明质酸降解减少而合成增加。有假说认为透明质酸增加亦见于斑块侵蚀早期。这些变化可导致内皮功能障碍及一定程度全身炎症，或可解释甲状腺功能减退与SCAD的关系——中膜与外膜界面出血及血栓形成、复发倾向更高及随访中自发愈合率更低。

尽管本队列FMD筛查率较低（27%），H-SCAD组FMD关联数值仍更高（47%vs30%，NS），与前期研究一致。需注意FMD与SCAD风险及不良事件增加相关。有趣的是，FMD患者动脉中膜成纤维细胞亦增加，胶原合成升高逐渐替代肌细胞，削弱血管壁，这可能亦解释H-SCAD亚组结局。但观察性关联不意味着因果关系，本研究发现应视为假设生成。

除甲状腺激素外，其他激素变化在SCAD中亦起重要作用。妊娠相关SCAD（P-SCAD）常于产后首月发生，临床及血管造影表现更严重。血流动力学及激素因素变化可能促使易感女性发生SCAD。值得注意的是，尽管妊娠与甲状腺功能减退关联明确且可能影响母婴结局，但迄今未报告P-SCAD患者甲状腺功能减退患病率更高。这或因既往研究多未纳入亚临床甲状腺功能减退标准，仅将临床甲状腺功能减退视为诊断标准，而亚临床状态亦增加心血管风险。

关于血管造影特征，本研究中H-SCAD组多血管受累率高两倍，可能反映广泛血管脆弱性。此类表现具独特临床及血管造影特征，但急性期复合临床结局与单血管SCAD患者相似。需注意相对较小的样本量，尤其H-SCAD组。

多项研究显示2型壁内血肿血管造影模式是不良事件预测因素（较双腔病变更差），不仅见于SCAD早期，亦见于长期随访。Jackson等发现此类病变假腔/壁内血肿更大，可能因压力更高而更易发生SCAD扩展及后续事件。本研究中H-SCAD组更常出现此模式，且病变狭窄更严重，至少部分解释其更常需PCI及随访中复发率更高。

住院期MAE发生率在H-SCAD组呈非显著升高趋势，主因非计划血运重建和心源性休克。长期随访（中位2.4年）中，H-SCAD组结局更差，心肌再梗死及SCAD复发率更高。本研究具观察性设计局限性，应视为假设生成，理想情况需更大队列验证（SCAD领域难以实现）。但数据强烈提示甲状腺功能减退可识别SCAD高风险亚群，建议在SCAD事件发生时系统筛查甲状腺病史及功能。

研究局限性

本研究局限性包括非随机观察设计固有缺陷、样本量相对较小（SCAD等罕见病共性，尤见于H-SCAD组），MACCE组间差异检验统计效能估计仅75%。此外，甲状腺管理跨中心差异、甲状腺功能减退病因/病程/治疗数据缺失、以及SCAD初始诊断易遗漏导致的潜在选择偏倚亦需关注。当前队列未纳入未度过初始SCAD发作的患者，可能存在更严重表现谱患者漏诊。但本研究客观评估了H-SCAD与NH-SCAD特征及自然病程，反映真实世界管理及长期前瞻性随访。