一项试点研究发现，升高的肠道微生物衍生代谢物能够识别许多自闭症儿童，这为开发一种简单的尿液筛查工具带来了可能性，同时也提出了一种与微生物组功能障碍相关的新自闭症亚型假说。
最近发表在《分子精神病学》上的一项研究调查了尿液中微生物衍生代谢物(MDMs)的浓度是否能够客观地区分自闭症谱系障碍(ASD)儿童和典型发育儿童。
ASD：临床复杂性、微生物群关联与未解机制
ASD是一种复杂的神经发育障碍，其特征是早期出现的社交沟通困难、兴趣受限和重复性行为。症状表现和严重程度差异很大，形成了一个谱系，从需要大量支持的个体到能够独立功能且困难相对轻微的个体不等。ASD源于复杂的基因-环境相互作用。
近几十年来，美国ASD的患病率急剧增加，给家庭、医疗系统和支持服务带来了越来越大的压力。尽管约10%的病例与可识别的遗传综合征相关，但大多数病例的潜在原因仍然未知。鉴于这种异质性，研究人员越来越将识别具有生物学差异的ASD亚型视为开发针对性治疗策略的关键步骤。
虽然早期行为干预在生命最初两年内最为有效，但诊断通常要晚得多。这种延迟凸显了对非侵入性早期筛查工具的迫切需求，以便及时干预并减少长期临床和经济影响。
相当一部分ASD个体经历慢性胃肠道(GI)症状，这些症状通常与ASD严重程度平行，并在生命最初三年内出现。一致的证据表明ASD中存在肠道菌群失调，其微生物谱与神经典型个体相比具有显著差异。这种菌群失调改变了包括短链脂肪酸(SCFA)、细胞因子和神经递质产生在内的代谢和免疫途径，支持了通过肠-脑轴将肠道微生物群与神经发育联系起来的可能机制。
像p-甲酚和吲哚硫酸酯这样的微生物代谢物在ASD人群中发现水平更高。这些化合物可能损害肠道健康、免疫功能和大脑信号传导，尤其是在生命早期大量存在时。因此，有必要识别特定的微生物和代谢标志物，这些标志物可能有助于区分不同类型的ASD，并支持更早的诊断或更有针对性的治疗。
分析尿液代谢物以筛查ASD
本研究通过测量ASD儿童和典型发育(TD)儿童尿液中的MDMs，开发了一种ASD的生物医学筛查测试。研究从美国四个地点招募了52名2至11岁的ASD儿童和47名TD儿童。ASD诊断由专家评估者使用儿童自闭症评定量表和社交反应量表-2(SRS-2；得分>68)确认。收集了尿液样本。
根据标准方案进行了代谢物提取和液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析，代谢物相对于尿肌酐进行注释和定量。初始采用非靶向LC-MS方法进行发现，随后进行靶向定量LC-MS跟进分析。
创建了一种新的多变量分析方法——微生物衍生代谢物系统™(MDM System™)，用于识别患有肠道菌群失调的ASD儿童。将每位参与者的MDM浓度与TD范围进行比较；得分反映了升高的MDMs数量。
区分ASD与TD儿童的独特微生物代谢物谱
TD组和ASD组在年龄上匹配，TD组特意平衡了性别。在代谢物分析中未发现显著的性别差异。分析集中在微生物产生的代谢物上，分为苯丙氨酸衍生的、色氨酸衍生的或酵母/其他类。
在ASD中，六种苯丙氨酸衍生的和八种色氨酸衍生的代谢物显著升高，增幅范围从29%到1882%不等。许多ASD参与者具有高于所有TD病例的代谢物水平。酵母代谢物阿拉伯糖醇在ASD中也高出51%，而N-甲酰甲硫氨酸则低70%。这些发现凸显了ASD中独特的代谢谱。
与TD儿童相比，大多数ASD参与者具有非常高的色氨酸或苯丙氨酸衍生代谢物水平，或两者兼有。升高的阿拉伯糖醇和降低的N-甲酰甲硫氨酸通常在ASD参与者的亚组中共同出现。除N-甲酰甲硫氨酸外，ASD中的代谢物水平普遍较高。
MDM系统™总分反映了每位参与者高度升高的代谢物数量，在ASD中平均为3.3，在TD中为0。使用一个升高代谢物的阈值，半定量分析对ASD的敏感性达到90%，特异性达到100%。
MDM总分与ASD中的年龄没有显著相关性。包括费舍尔判别分析(FDA)、神经网络和朴素贝叶斯在内的多变量模型始终实现了高诊断准确性，受试者工作特征曲线下面积值高达0.86。
单变量分析确定了十种代谢物，主要是苯丙氨酸和色氨酸相关的，在ASD中显著更高。一些如p-甲酚仅在ASD病例的子集中升高，某些化合物的检测限影响了结果。
像p-甲酚和吲哚-3-丙酸这样的代谢物提供了强烈的组间区分。虽然大量ASD参与者具有升高的色氨酸或苯丙氨酸相关代谢物，但酵母代谢物的增加较少见。高度相关的代谢物，如吲哚丙酸和β-咔啉，可能反映了微生物菌群失调而非外部暴露。具有许多不可检测样本的代谢物对MDM系统™算法的贡献较小。
在靶向定量分析中，MDM系统™具有100%的特异性和78%的敏感性，证明了整体方法的可重复性，尽管性能低于初始半定量分析。FDA还显示，最有效的代谢物组合具有高于0.7的曲线下面积值，增加更多代谢物带来的额外收益最小。
这些发现还促使研究人员提出了一种假设的ASD亚型，称为"与微生物衍生代谢物相关的ASD"(ASD-MDM)。基于研究数据，作者认为其队列中约80-90%的ASD儿童可能属于这种代谢上不同的亚组，尽管在该分类被视为确立的ASD表型之前，需要独立验证。
结论
本研究突显了MDMs在相当一部分ASD儿童中的重要性。MDM系统™的开发为未来早期筛查和识别ASD可能性增加的儿童提供了一种有前景的概念验证方法。
然而，这些发现基于一个相对较小的试点队列，作者强调，在该测试被视为临床确立之前，仍需要在更大队列中进行独立验证。持续的研究，包括在独立队列中的验证和基于微生物组疗法的探索，对于充分实现这些进展在改善ASD儿童结果方面的潜力至关重要。
该论文还指出，几位作者持有与ASD诊断和MDM系统™相关的专利、专利申请或商业利益，这强调了对研究结果进行独立复制的重要性。
期刊参考：
Flynn, C. K. 等人. (2026). 自闭症中升高的微生物衍生代谢物：一种区分独特ASD表型的可能诊断筛查测试. 《分子精神病学》. 1-11. DOI:
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