新研究确定了阿尔茨海默病相关大脑变化加速的年龄点，为筛查最有效的时间点提供了关键线索。
近期发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上的一项研究调查了阿尔茨海默病生物标志物和认知测量值发生显著斜率变化的具体年龄，为了解整个衰老过程中早期病理过程的时间点提供了见解。
阿尔茨海默病的分子病理学与生物标志物演变
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降，从轻微记忆丧失开始，逐渐发展为定向障碍、推理能力、语言能力和日常生活功能的损害。随着疾病进展，神经精神症状和生活自理能力丧失变得越来越普遍。
在分子水平上，阿尔茨海默病的特征是β-淀粉样蛋白斑块和由过度磷酸化tau蛋白组成的神经纤维缠结的积累，导致广泛的突触功能障碍、神经元丢失和脑萎缩。这些病理特征促进了生物标志物的发展，这些生物标志物能够直接量化和分期体内阿尔茨海默病病理，从而重塑了临床诊断和研究方案。
基于血液的生物标志物(BBM)检测已成为检测与淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变相关的分子变化以及预测认知能力下降的可靠、微创且经济有效的工具。当与遗传、临床和人口统计学信息结合使用时，BBM可提高阿尔茨海默病(AD)筛查的准确性，指导高级诊断程序，并支持个性化治疗策略。BBM检测现已成为阿尔茨海默病临床前试验的标准组成部分，有助于受试者选择和持续疾病监测。
然而，大多数BBM研究使用的是便利样本或健康状况高于平均水平的队列，这限制了结果的普遍适用性，使得难以确定更广泛人群的最佳筛查窗口。需要基于人口代表性的研究来阐明生物标志物轨迹如何随年龄变化以及在不同临床背景下的表现。此类数据对于改善阿尔茨海默病筛查和干预的时机、效果和公平性至关重要。
确定阿尔茨海默病相关筛查和监测的关键年龄
特定年龄的拐点识别了生物标志物快速变化的时期，这些时期可能具有临床相关性，有助于优化筛查和监测策略。本研究评估的生物标志物包括血浆Aβ42/40、p-tau181、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）、NfL（神经丝轻链）、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)、tau PET、海马体体积（经颅内体积调整）和整体认知能力。在子集中，使用质谱法分析了额外的血浆p-tau181、p-tau217及其与非磷酸化tau蛋白的比率。
参与者来自梅奥诊所衰老研究(MCSA)，这是一个旨在调查明尼苏达州居民认知能力下降和痴呆风险的基于人口的队列。招募是随机的，利用罗切斯特流行病学项目确保样本具有代表性。
每位参与者都参加了全面的临床检查，包括神经心理学测试、医生评估和适合年龄的抽血。神经影像学检查在队列的一个子集上进行。本分析重点关注2,082名可获得阿尔茨海默病血液生物标志物(BBM)的个体，包括认知功能正常的个体、轻度认知障碍(MCI)患者和晚发型痴呆患者。人口统计学数据，包括年龄和性别，由参与者自报。
使用广义加性模型(GAMs)分析生物标志物和认知的年龄相关模式以获得平滑趋势，并使用拐点回归来识别关键拐点；在适当的情况下调整循环次数。分析集中于45至90岁，以避免数据稀疏。作为敏感性检查，在认知功能正常的亚组中，使用Quanterix和C2N生物标志物平台的样本重复模型。
认知能力下降和生物标志物变化在人群水平上呈现年龄相关拐点
Quanterix样本包括2,082名参与者（中位年龄：71岁，54%为男性）。C2N子样本包括462名参与者（中位年龄：73岁，54%为男性），其中93%认知功能正常，7.4%患有轻度认知障碍(MCI)。
C2N子样本的中位整体认知能力为0.16，略低于整个队列，但仍处于一般正常范围内。海马体体积、淀粉样蛋白PET SUVR、tau PET SUVR和其他血浆生物标志物水平与整个Quanterix队列中发现的相似。
在完整的Quanterix样本中，血浆Aβ42/40、海马体体积和整体认知能力随年龄下降，而p-tau181、NfL和GFAP增加，特别是在70岁以后。淀粉样蛋白PET在60岁左右更早增加，NfL显示出最大的年龄相关变化。tau PET随年龄增加，但未显示明确的拐点。
在C2N子样本中，海马体体积和整体认知能力随年龄下降，老年人认知能力下降加速。p-tau181、NfL和GFAP在70岁后急剧上升，而淀粉样蛋白和tau PET稳步增加。血浆Aβ42/40在约75岁之前保持稳定，此后增加。对于C2N子样本中的tau标志物，p-tau217和p-tau181随年龄非线性增加，特别是在72岁以后，而它们的比率测量则逐渐上升。
完整样本中的拐点分析显示，血浆Aβ42/40、GFAP、NfL、p-tau181、淀粉样蛋白PET、海马体体积和整体认知能力存在显著拐点，变化更急剧的时期通常在62-71岁之间。Aβ42/40在50岁之前有更早的拐点。拐点模型对NfL、GFAP和整体认知能力的拟合最佳。
在C2N子样本中，血浆Aβ42/40、GFAP、NfL和p-tau181发现拐点，通常比整个样本年龄更大。海马体体积、整体认知能力或淀粉样蛋白PET未观察到拐点。NfL再次显示出最佳模型拟合。
在C2N子样本中独特的血浆生物标志物中，p-tau217和p-tau181均在72.6岁显示拐点，表明晚年上升更陡峭。Aβ42/40比率未显示明确的拐点，C2N衍生的Aβ42/40测量在分析中未显示一致的拐点行为。
必须指出的是，Quanterix和C2N组中识别的拐点在不同平台之间部分一致，特别是对于GFAP和NfL。其他标志物，如Aβ42/40，显示出分析方法和队列组成的差异，某些拐点在样本之间未得到复制。对认知功能正常参与者的敏感性分析显示，大多数生物标志物拐点与整个队列相似，除了NfL拐点发生得更早。在C2N子样本中，大多数拐点保持稳定，除了p-tau181和p-tau217失去了统计支持。
结论
本研究表明，拐点模型可以识别阿尔茨海默病生物标志物轨迹中的年龄阈值，揭示关键拐点，特别是对于血浆GFAP、NfL和p-tau标志物，在约68-72岁。这些观察到的拐点表明，在人群水平上与神经退行性变相关的生物标志物变化在中晚年到早期老年阶段加速。这些发现改进了我们对阿尔茨海默病筛查和监测策略最佳时机的理解。
重要的是，这些拐点估计并不意味着疾病进展的精确时间顺序，也不意味着生物标志物变化在个体内以固定顺序发生。年龄仅解释了生物标志物水平变化的一小部分，表明其他因素，如潜在病理和合并症，也起着重要作用。这些结果基于横断面数据，反映的是人群水平的年龄关联，而不是个体内的精确生物转换点或对未来认知能力下降的直接预测指标。
然而，这些结果的解释受到队列认知和人口统计构成的限制，晚期痴呆患者代表性不足，以及一些缺失数据，这可能限制了普遍适用性并掩盖了后期关联。
未来研究应在更多样化和晚期人群中验证当前发现，整合更新的生物标志物，并应用先进的统计方法来优化筛查和分期。
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