据统计，我国现有脑梗死（脑卒中）患者7000万人，每年新发脑卒中200万人，约70%-80%的脑梗病人会造成身体残疾。如何有效地治疗脑梗死，让脑部损伤的病人尽可能恢复机体功能，是医学界一直在研究的重要课题。近日，中山大学孙逸仙纪念医院沈君团队通过5年的研究，为脑梗死后的康复治疗找到了新的方法和依据--通过神经干细胞移植的方式，恢复机体的运动功能。
广州医生发现脑梗死治疗新方法
2018年4月5日，中山大学孙逸仙纪念医院沈君团队在Advanced Functional Materials，JCR一区期刊，影响因子12.124发表了的在脑梗死干细胞治疗中对神经干细胞进行定性分化调控和可视化示踪的研究论文，论文因创新性强而被期刊选为当期的卷首文章（Frontispieces）发表。
这个研究为通过RNAi调控干细胞定向分化能力提供了体外及活体的实验证据，为提高神经干细胞治疗效果提供了新方法，为推动神经干细胞治疗脑梗死尽快进入临床提供了科学依据。
沈君主任（中）及团队成员
脑梗死致残率高达80%以上，功能康复不如意
脑梗死是由血栓堵塞脑供血动脉，导致局部脑组织血液供应障碍，造成脑组织缺血缺氧性病变坏死，神经元及神经胶质细胞死亡，进而产生相应的神经功能障碍，严重的可以直接导致死亡。
现在认为，溶栓是治疗脑梗死迅速有效的最佳选择，且最为有效的治疗是在发病早期。然而，溶栓治疗需要在梗死后3小时内即需要进行，超过3小时，脑梗死治疗效果差，还具有导致脑梗死区出血的风险。
据了解，不管在国内或国外，大约只有1/3的病人能在脑梗死后3小时时间窗内到达医院，到达医院后也仅有少数能得到及时的溶栓治疗。
急性期过后，脑梗死治疗主要是采用一些脑保护药物，而在慢性期，主要依靠康复、针刺等治疗来进行残疾肢体功能的恢复，这些治疗方法的效果非常有限。目前，我国脑梗死患者70 %~80 %因为残疾而不能独立生活，需要长期照护，给社会、家庭带来沉重的负担。
干细胞移植给脑梗患者带来康复希望
中山大学孙逸仙纪念医院沈君主任介绍，团队自2012年开始进行脑梗治疗的相关研究，研究发现，神经干细胞移植是治疗脑梗死的一种新模式，不受时间窗的限制。
神经干细胞移植理论上是可行的，但主要问题在于：神经干细胞在梗死的脑组织内并不像人们期望的分化成为神经元，起到替代死亡神经元的作用。沈君主任表示，团队通过利用“神经干细胞可以自我增殖更新，也可以分化成神经元与胶质细胞，将神经干细胞移植到脑梗死区，通过神经干细胞的增殖及分化，形成新的神经元，直接替代脑梗死区的神经元，重建神经环路，从而修复脑梗死造成的神经功能障碍”这一原理开始进入研究，并就“如何能在脑梗死干细胞移植中，促进神经干细胞分化为神经元以取代受损或死亡的神经细胞”给出了解决办法。
“小乒乓球”让神经干细胞定向分化调控治疗脑梗死
脑梗死发生后，坏死的脑组织释放出大量的髓鞘相关糖蛋白、Nogo-A、少突胶质细胞-髓鞘糖蛋白，这些又称为髓鞘相关抑制因子。它们通过共同的受体， Nogo-66 受体 （NgR） ，对神经干细胞发挥作用，抑制了神经干细胞分化为神经元。
针对神经干细胞治疗脑梗死中的定向分化为神经元困难的关键科学问题，沈君主任及团队也想到了一个巧妙的解决办法。他们利用纳米材料PEI（聚乙烯亚胺）及PDLLA（聚D，L- 丙交酯）研制了一种中央为空腔，外层为一层膜的囊泡，类似一个个非常微小的乒乓球一样，在乒乓球的空腔里面装上显像剂（超顺磁性氧化铁纳米粒子），这些粒子像一个个小吸铁石，在磁共振成像机器内能发出信号，使得神经干细胞能被直接看到，在乒乓球的壳上面连上小干扰RNA，这些小干扰RNA针对性抑制NgR受体基因。
这些“乒乓球”只有200纳米左右大，它们的表面还带有正电荷，神经干细胞能够在5小时内就高效低将这些乒乓球吞进去。利用这一设计，显像剂及小干扰 RNA被同步被输送到神经干细胞内，进入细胞内的小干扰 RNA就可以沉默NgR基因，促进神经干细胞分化为神经元。而显像剂则能够使得神经干细胞在移植到脑梗死后的位置、分布及迁移能被实时观察到。
团队成员卢烈静博士在试验中
神经干细胞能被“追踪”，可更好地治疗脑梗死
利用“乒乓球”腔中装的显像剂，沈君主任及团队运用磁共振成像对这些移植的干细胞进行实时精准的追踪，保证干细胞准确输送到梗死区，同时还能在动物活着的情况下直接看到神经干细胞的分布及移动情况。通过小干扰RNA沉默了神经干细胞的 NgR 基因，抑制NgR表达。
测试结果显示：经过这种乒乓球样囊泡处理后，在培养皿里面，神经干细胞分化为神经元的比例可由3%左右提高到37%左右，提升12倍；将经过囊泡处理过的神经干细胞直接移植到脑梗死里面后，在动物脑梗死复杂环境下，神经干细胞分化为神经元的比例也可由4%左右提高到27%左右，提升6倍左右。而且，移植经过处理的神经干细胞的动物，它的四肢运动及感觉功能障碍比移植未经处理的神经干细胞恢复得快、恢复得更好。
但直接进行干细胞的移植，安全性是否有保障呢？沈君主任也给出了解答：“在将干细胞植入脑部的时候，首先会进行定位，将干细胞精确打入到脑梗死区，大约在1到6周左右，这些神经元将发挥作用，运动功能将逐步恢复。打入的神经干细胞位置及移动情况能被实时监测，对人身没有什么危害。”
沈君主任担心的是，干细胞移植治疗脑梗进入临床后，干细胞的来源问题。可选的途径或许可从流产的胎儿脑部获取，或是脑外伤的病人处获得。但，这些都不是可靠来源，未来希望可以建立干细胞库，解决这一问题。
干细胞移植不仅治疗脑梗，有望治疗更多脑部疾病
沈君主任提到，本次研制的用于神经干细胞定向分化调控的新型囊泡，不但具有高效的调控神经干细胞向神经元分化的作用，而且还同步实现了对神经干细胞移植后的位置及分布磁共振成像实时、动态的追踪，以保障神经干细胞精准输送到脑梗死区，且对神经干细胞移植的安全性进行监测。
干细胞移植治疗脑梗，现在处于动物试验阶段，若推广到临床试验，估计还要3-5年以后。但这种集追踪与功能调控于一体的纳米材料，在脑梗死再生医学中具有巨大的应用前景。未来或许可用于胶质瘤、帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗。
专家简介：
沈君，广东省珠江学者特聘教授，中山大学教授、主任医师、博士生导师。中山大学孙逸仙纪念医院放射科主任、党支部书记。从事放射诊断医疗、教学及科研工作23年，擅长全身各系统，包括神经、心血管、骨骼肌肉系统疾病的影像学诊断，研究方向为分子影像学基础及临床转化研究。
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