阿尔茨海默病药物疗法：药物再利用的潜力Alzheimer’s Disease Pharmacotherapy: The Potential for Drug Repurposing

1. 引言

药物再利用是一种创新方法，旨在为现有药物寻找超出其最初预期用途的新用途。药物再利用涉及三个基本步骤：提出假设（即选择适合特定适应症的候选药物）、对药物进行临床前试验的全面评估，以及最后在相关临床试验中评估药物。在高性能计算和虚拟筛选策略出现之前，药物再利用主要是偶然发现的结果。

由于药物开发是一个复杂、昂贵且耗时的过程，将已获批药物重新用于不同目的不仅能加速药物开发过程，还能显著降低成本。药物再利用过程可分解为：针对新疾病靶点筛选现有药物、研究现有药物的生物学机制，以及执行和分析临床试验和电子健康记录数据。药物再利用的另一好处是发现新的治疗靶点和作用机制，这可以加深对疾病发病机制的理解，并开发出更有效的疗法。生物信息学工具、机器学习算法和基于网络的分析等计算方法的发展可用于预测药物与特定疾病之间的潜在关系。针对新靶点或疾病模型的药物库高通量筛选，以及对包括电子健康记录和临床试验结果在内的已发表临床数据分析，都是可用于发现可能具有治疗益处的脱靶效应的资源。DrugBank、PharmGKB、ChEMBL和BindingDB等数据库和资源的开发对药物再利用工作至关重要，因为它们分别包含药物和药物靶点信息、遗传变异对治疗反应的影响、生物活性类药物小分子信息，以及药物与特定靶点之间相互作用的结合亲和力数据。

药物再利用的成功案例包括：最初为癌症治疗开发、现用于管理类风湿性关节炎的甲氨蝶呤；最初是流感药物、现用于帕金森病治疗的金刚烷胺；以及最初用于银屑病、目前用于治疗多发性硬化的富马酸二甲酯。药物再利用的优势在COVID-19期间尤为明显，当时研究人员使用计算机模拟方法推测市场上现有药物与SARS-CoV-2靶点之间的相互作用。通过针对病毒主要蛋白酶(Mpro)筛选6218种药物，利用对接模拟和相互作用相似性识别出合适的候选药物。值得注意的是，最初为埃博拉病毒开发的瑞德西韦，因其能够抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶，被重新用于COVID-19患者。

本综述重点关注阿尔茨海默病的潜在药物再利用候选药物。

2. 方法

对先前发表的研究进行了综述。使用的搜索词包括：阿尔茨海默病研发管线、阿尔茨海默病病理学、阿尔茨海默病当前药物、PAI-1、PAI-1与阿尔茨海默病，以及淀粉样蛋白病理学。在1997年至2025年的日期范围内，使用PUBMED、MEDLINE、EMBASE、相关互联网网站和参考文献列表进行搜索，以确定符合本综述目标的适当论文。出版物由两名调查人员独立审查。调查人员提取数据并检查搜索识别出的每个参考文献，并应用纳入标准。在多项出版物中报告同一研究的情况下，仅计算一次该研究的结果。电子搜索后，使用已识别文章的参考文献列表进行了广泛的逐项搜索。仅审查英文出版物。

3. 药物再利用与阿尔茨海默病

随着全球阿尔茨海默病痴呆患者患病率预计到2050年将增加至1.53亿，新治疗方法的开发至关重要。由于阿尔茨海默病的多因素发病机制，标准药物开发项目平均需要13年才能完成，且经常导致失败。由于对阿尔茨海默病新且有效治疗方法的迫切需求，那些耗时较少且财务上更负责任的药物开发方法至关重要。将非阿尔茨海默病药物重新用于阿尔茨海默病是一种有前景的策略，以应对对阿尔茨海默病有效疗法日益增长的需求。阿尔茨海默病的药物再利用正在积极进行中；过去十年已发表100多篇论文。传统的搜索方法主要集中在回顾涵盖临床前和临床研究的科学文献。先进的计算方法可用于识别候选药物，用于非临床体内研究或药物流行病学研究，如果一致证据表明对阿尔茨海默病有影响，则可能推进到人类2期或3期试验。

DNA/RNA测序技术可用于获取遗传和基因组数据，而通过阿尔茨海默病测序计划(ADSP)和阿尔茨海默病知识门户可获得的转录组学、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学研究可用于获取多组学数据。已使用全基因组关联研究(GWAS)识别出约100个阿尔茨海默病易感位点。尽管取得了显著进展和数据库的可用性，但由于数据利用方面的挑战加上阿尔茨海默病的复杂性，新的阿尔茨海默病疗法开发有限。由于现有数据应用困难，利用人工智能(AI)和其他计算技术可以帮助识别可能的药物靶点和候选化合物，这些化合物可作为阿尔茨海默病的治疗方法。在最近的一项研究中，ChatGPT被证明能够生成用于测试的候选药物短名单。

阿尔茨海默病(AD)的药物再利用采用了几种互补策略。

4. 基于机制的再利用

这种技术涉及靶向阿尔茨海默病中涉及的生物通路——如神经炎症、tau磷酸化、Aβ聚集、线粒体功能障碍和突触丢失——并识别调节这些过程的市售药物。例如，像非甾体抗炎药(NSAIDs)这样的抗炎剂和糖尿病治疗药物如吡格列酮已在阿尔茨海默病相关研究中被探索。

5. 计算与AI辅助筛选

基因组、蛋白质组和代谢组谱等多组学数据可由机器学习和深度学习算法利用，以识别适合再利用的适当化合物。基于网络的推理或知识图谱用于预测特定药物与疾病之间的关联。此外，转录组特征已被用于生成人工智能系统，如ChatGPT，以优先考虑已通过真实世界证据验证的候选药物。

6. 转录组特征匹配（连接性图谱）

将阿尔茨海默病脑基因表达谱与药物诱导的转录组变化进行比较，以确定逆转疾病相关表达模式的化合物。布美他尼是一种获批的袢利尿剂，用于治疗心力衰竭和高血压等多种疾病，是基于转录组研究推测为可再利用候选药物的一个例子，研究表明它可能对治疗APOE4携带者中发生的阿尔茨海默病有用。通过从人类脑数据组装APOE4特异性转录特征，并将其与连接性图谱中的扰动药物谱进行交叉参考，发现布美他尼能显著逆转这些特征。每日服用布美他尼被证明可以改善APOE4敲入小鼠的电生理缺陷、神经病理学和认知障碍，无论有无淀粉样蛋白病理。单核RNA测序显示布美他尼在关键脑细胞类型中正常化了疾病改变的基因表达。对两个独立队列中65岁以上个体电子健康记录的真实世界分析结果显示，与匹配的对照组相比，接触布美他尼的个体阿尔茨海默病患病率显著较低。

7. 流行病学与真实世界证据挖掘

使用电子健康记录的回顾性分析和纵向观察队列已证明药物与降低阿尔茨海默病风险之间的关联。他汀类药物是一类用于高脂血症和心血管疾病的处方药，具有抗炎和神经保护特性，可能降低阿尔茨海默病风险。大量流行病学研究发现，长期使用他汀类药物与痴呆症发病率降低相关，这可能归因于它们在降低胆固醇、减少β-淀粉样蛋白产生和改善脑血管健康方面的作用。Zhang等人在2018年进行的一项涉及总共3,332,706名参与者的荟萃分析显示，使用他汀类药物与痴呆风险降低15%相关(RR 0.85; 95% CI 0.80-0.89)。

8. 高通量表型筛选

评估由获批化合物组成的大库在细胞或阿尔茨海默病动物模型中的表现，并关注神经保护或认知增强效果（独立于其原始适应症），是识别再利用候选药物的有价值策略。

9. 阿尔茨海默病的当前再利用候选药物

9.1 代谢调节剂

9.1.1 二甲双胍

糖尿病与外周高胰岛素血症之间的联系可能有助于解释糖尿病与阿尔茨海默病风险增加之间的关系。胰岛素抵抗（通常先于糖尿病）与血液中胰岛素水平升高（高胰岛素血症）相关。胰岛素抵抗通常由体脂增加引起，与慢性炎症、高血压和血脂异常等其他代谢风险因素相关——统称为代谢综合征。此外，高胰岛素血症、糖尿病和代谢综合征都被认为是脑血管疾病的危险因素。脑血管疾病正日益被公认为阿尔茨海默病痴呆发展和临床症状的促成因素。除了其血管效应外，高胰岛素血症可能损害胰岛素穿过血脑屏障(BBB)的转运，降低大脑中的胰岛素水平。因此，这可能导致胰岛素降解酶(IDE)活性降低，IDE在清除大脑中的淀粉样β(Aβ)方面发挥作用。外周高胰岛素血症与炎症增加、氧化应激和晚期糖基化终末产物(AGEs)积累相关，所有这些都促成了阿尔茨海默病病理。像二甲双胍这样的抗糖尿病药物可能通过抑制促炎细胞因子和阻断小胶质细胞激活直接影响阿尔茨海默病病理过程，这两者都是促进神经炎症的关键因素。同样，二甲双胍激活Nrf2通路也可能提供细胞氧化应激保护。在二甲双胍存在下，血脑屏障保护也可能得到增强，因为自噬已被提出被放大，清除有害的蛋白质聚集体如Aβ和tau。虽然关于其使用益处的结果不一，但二甲双胍可能比其他抗糖尿病药物发挥更重要的作用，因为它能够穿过血脑屏障并发挥神经保护作用。

MetMCI试验是一项初步随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了二甲双胍在55-90岁非糖尿病但超重或肥胖的遗忘性轻度认知障碍(aMCI)患者中的安全性、耐受性和初步疗效。在此试验中，80名参与者被随机分配到每天两次1000毫克二甲双胍或匹配的安慰剂，为期12个月。共同主要临床结果是选择性提醒测试(SRT)总回忆和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-cog)评分从基线到12个月的变化。尽管7.5%的参与者无法耐受二甲双胍，但SRT总回忆的变化有利于二甲双胍组(9.7±8.5 vs. 5.3±8.5; p=0.02)。虽然试验结果表明二甲双胍再利用在aMCI高风险个体中的记忆回忆方面是可行的，但应优先考虑特定剂量配方以避免不耐受效应。由于ADAS-Cog结果不明确，以及更广泛的认知或影像标志物变化不显著，需要进行更大规模的试验。

基于初步试验的结果，阿尔茨海默病痴呆预防中的二甲双胍(MAP)研究(NCT04098666)是一项II/III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在调查二甲双胍是否能有效预防非糖尿病阿尔茨海默病痴呆高风险成年人的认知下降。该试验的主要终点是言语记忆(FC-SRT总回忆评分)的变化，次要终点包括生物标志物和影像学研究的变化，如大脑MRI上受阿尔茨海默病影响区域的皮层厚度变化和脑MRI上的白质高信号(WMH)体积变化。

9.1.2 吡格列酮

吡格列酮是一种胰岛素增敏药物，可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)，常用于治疗2型糖尿病。由于其对脑葡萄糖和脂质代谢的有益影响及其抗炎特性，它与阿尔茨海默病的治疗相关联。与其他同类药物如罗格列酮相比，吡格列酮与增强的血脑屏障穿透相关，并且不受活性外排机制的限制。携带两个APOE ε4等位基因拷贝（与阿尔茨海默病高风险相关）的个体在预期症状出现前约二十年，在特定脑区域表现出葡萄糖代谢降低，反映了阿尔茨海默病患者受影响的区域。因此，维持或稳定脑葡萄糖代谢可以是延迟阿尔茨海默病发作的有前景的策略。

流行病学研究表明，使用PPAR-γ激动剂治疗的糖尿病患者患痴呆症的风险较低。就吡格列酮的作用机制而言，它通过增强胰岛素降解酶(IDE)的表达和抑制β-分泌酶(BACE1)来减少Aβ。通过阻断细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)活性提供突触保护，从而防止下游tau过度磷酸化。早期临床研究结果显示，吡格列酮在轻度阿尔茨海默病患者中使用时通常耐受良好，并在用于糖尿病的剂量下显示出一些认知益处。

TOMMORROW试验是一项大型3期双盲研究，旨在评估使用低剂量吡格列酮(0.8毫克/天缓释剂型)是否能延迟认知正常的高风险老年人群中由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍(MCI)的发作，这些人群使用基于生物标志物的风险分配算法(BRAA)进行分类。在总共招募的3494名65-83岁参与者中，3061名被认定为高风险并被随机分配到吡格列酮或安慰剂组，而433名低风险参与者仅接受安慰剂。在研究期间，高风险安慰剂组的MCI发病率高于低风险组(3.3% vs. 1.0%)，表明BRAA有一定富集作用。然而，这未达到预先指定的统计学显著性(p=0.023；要求p<0.01)。此外，吡格列酮并未显著降低高风险参与者的MCI发病率(HR=0.80, p=0.307)。总体而言，虽然该试验未提供低剂量吡格列酮预防使用的证据，但BRAA等富集策略的使用可能与确定哪些个体近期风险较高相关。尽管TOMMORROW试验因缺乏疗效而提前终止，但它为预防性阿尔茨海默病研究中风险分层和临床试验设计的挑战提供了见解。

9.2 心血管药物

9.2.1 他汀类药物

他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)是治疗高脂血症和预防冠心病的一线药物疗法。高胆固醇饮食、血清胆固醇升高和高血压等风险因素不仅与冠状动脉疾病相关，还可能导致阿尔茨海默病风险增加。海马体中的过量胆固醇可促进淀粉样前体蛋白(APP)分解为β-淀粉样蛋白，这是导致神经元变性和阿尔茨海默病发展的神经毒性肽。他汀类药物可能通过降低胆固醇水平有助于减少β-淀粉样蛋白肽的形成。他汀类药物参与调节异戊二烯中间体（如异戊二烯），这些中间体在痴呆患者中通常减少。这些中间体对细胞生长、有丝分裂和信号转导是必需的。

载脂蛋白E4参与β-淀粉样蛋白聚集和老年斑的形成。星形胶质细胞和小胶质细胞产生apoE，这一过程需要异戊二烯化，并依赖于甲羟戊酸衍生物（如异戊二烯）。他汀类药物抑制甲羟戊酸的合成，从而减少apoE的形成并降低细胞外apoE水平。这种机制可能有助于防止神经毒性斑块的形成，并改善有阿尔茨海默病风险或受其影响的患者的认知功能。Zhang等人在2018年进行的一项荟萃分析显示，他汀类药物使用与痴呆症之间存在剂量依赖关系：他汀类药物使用每增加一年，痴呆风险降低20%(RR=0.80/年)，他汀类药物剂量每增加5毫克/天，痴呆风险降低11%(RR=0.89/5毫克)。然而，所涉及的研究均为观察性研究（没有专注于痴呆症的随机对照试验）。此外，研究持续时间、人群和他汀类药物方案存在差异。

一项对轻度至中度阿尔茨海默病且血脂水平正常的个体进行的辛伐他汀随机、双盲、安慰剂对照试验。总共406名个体被随机分配接受辛伐他汀20毫克/天（6周后增加至40毫克/天）或相同安慰剂，持续18个月。尽管辛伐他汀降低了参与者的血脂水平，但它对主要结果（即ADAS-Cog评分变化）或次要结果测量没有影响。该研究提供了I类证据，证明每日20毫克辛伐他汀不会减缓阿尔茨海默病的临床进展，尽管从理论上讲临床推理似乎很合理，并影响了未来研究以评估其在预防中的可能益处。

普伐他汀在血管疾病高风险老年人群(PROSPER)试验调查了普伐他汀在有或有高风险发展心血管疾病和中风的老年男性和女性队列中的益处。该试验的次要终点是通过包括简易精神状态检查(MMSE)和其他记忆/执行功能工具在内的神经心理学测试评估的认知功能。该试验结果显示，接受普伐他汀治疗的这些个体认知功能没有改善或恶化。虽然该试验未显示认知功能改善，但它允许未来涉及他汀类药物治疗的研究考虑老年高风险个体，而不是排除他们，因为该患者群体中冠心病事件的风险降低了。

9.2.2 降压药

研究表明，与其他类别的抗高血压药物相比，血管紧张素受体阻断剂(ARBs)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)的阿尔茨海默病发病率较低，其中ARBs明显比ACEIs更有益。阿尔茨海默病脑中血管紧张素转换酶(ACE)和参与血管紧张素II(AngII)产生的脑啡肽酶水平升高。此外，AngII促进促炎介质肿瘤坏死因子-α的产生，并已被证明具有抗胆碱能和抗谷氨酸能效应，所有这些都与阿尔茨海默病病理相关。氯沙坦是一种血管紧张素1型受体拮抗剂，可穿过血脑屏障，并可能通过脑啡肽酶增加的降解和减少否则会促进炎症的Ang II效应来减少淀粉样β斑块。文献证据还表明，氯沙坦的认知益处可能是通过激活AngIV受体实现的，这是其他ARBs靶向通路之外的另一条通路。氯沙坦还与阿尔茨海默病发病率降低相关。此外，氯沙坦改善脑血流，并已在卒中大鼠模型中显示出限制缺血后神经元损伤的效果。在低剂量下，氯沙坦在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中显示出减少病理和改善认知表现的效果。

降低阿尔茨海默病中的血管紧张素靶向病理学(RADAR)试验是一项两臂、双盲、安慰剂对照、多中心、随机试验，比较100毫克氯沙坦或安慰剂对轻度至中度阿尔茨海默病患者(高血压和正常血压患者)12个月内脑MRI成像的影响。该试验结果显示，全脑萎缩没有显著减缓——氯沙坦组损失19.1毫升，安慰剂组损失20.0毫升(差异：-2.29毫升；95% CI -6.46至0.89；p=0.14)。该试验结果表明，需要进一步研究以评估在认知障碍较轻的患者中早期治疗或更长治疗期的潜在治疗益处。同样，该试验结果可能促使研究人员转向探索肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的其他组成部分，或与其他靶向淀粉样β/tau的治疗方式的协同效应。

另一项试验调查了坎地沙坦与赖诺普利对执行轻度认知障碍老年人群神经认知功能的影响。这项双盲、随机对照试验涉及176名成年人，随机分配接受每日口服坎地沙坦(最高32毫克)或赖诺普利(最高40毫克)，持续12个月。该研究结果显示，坎地沙坦组显示出显著改善，而赖诺普利组显示出下降。由于坎地沙坦在MCI个体中提供了比赖诺普利更优越的神经认知保护，尽管血压降低相当，因此有必要进一步研究ARBs（特别是坎地沙坦）在预防和治疗认知下降和阿尔茨海默病方面的应用。

尼伐地平是一种二氢吡啶(DHP)钙通道阻滞剂，主要用于高血压治疗。此外，据报道它具有神经保护作用机制，包括降低体外和阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的淀粉样β 40和42氨基酸肽(Aβ40和Aβ42)产生，以及在体内小鼠模型中增加血脑屏障上的Aβ清除。这些特性是尼伐地平特有的，因为许多其他DHPs不具有这些额外特性。此外，尼伐地平已显示出对其他阿尔茨海默病病理机制的有效性，包括tau磷酸化、脑血流减少和神经炎症。尼伐地平已被证明在高血压和轻度认知障碍患者的小型研究中稳定认知下降并减少转化为阿尔茨海默病。一项6周开放标签研究表明，尼伐地平在阿尔茨海默病患者中安全且耐受良好，不会导致非高血压患者的血压降低。NILVAD试验是一项18个月的随机、安慰剂对照、双盲试验，参与者被随机分配至8毫克缓释尼伐地平或匹配安慰剂。主要结果是阿尔茨海默病评估量表认知分量表-12(ADAS-Cog 12)上的进展。首次主要结果分析未观察到统计学上显著的治疗效果。与安慰剂相比，尼伐地平在ADAS-Cog 12评分从基线变化方面的差异为-0.22(95% CI, -2.01至1.57)。作者观察到一种趋势，表明MMSE≥25的极轻度阿尔茨海默病患者可能在尼伐地平上认知下降速度较慢，与安慰剂相比，尽管这在统计学上并不确定，但由于尼伐地平在阿尔茨海默病早期阶段可能更有益，因此可能值得进一步研究。

9.3 神经递质调节剂

左乙拉西坦

癫痫可在阿尔茨海默病的早期阶段表现出来并加重认知症状。约10%至22%的阿尔茨海默病患者会出现无诱因癫痫，家族性和早发型病例发生率更高。使用过夜脑电图(EEG)和1小时同时进行脑磁图和脑电图(MEG-EEG)可在22%至54%的阿尔茨海默病患者中观察到亚临床癫痫样活动。阿尔茨海默病伴有癫痫或亚临床癫痫样的患者认知功能下降更快。根据临床前研究，用抗癫痫药物抑制癫痫样活动与阿尔茨海默病转基因小鼠模型海马中慢性网络过度兴奋的行为和组织病理学迹象的改善相关。

广泛使用的抗癫痫药物左乙拉西坦已被报道可抑制癫痫样尖峰并改善阿尔茨海默病小鼠模型中的突触和认知功能，且该药物治疗已被证明在阿尔茨海默病和癫痫障碍患者中耐受良好且有效抑制癫痫。与其他抗癫痫药物相比，左乙拉西坦可能发挥这种神经保护作用，而不会像托吡酯等同类其他药物那样伴随认知不良反应。

左乙拉西坦用于阿尔茨海默病相关网络过度兴奋性(LEV-AD)研究是一项研究者发起的2a期随机双盲安慰剂对照交叉临床试验，评估左乙拉西坦治疗改善执行功能的能力（通过美国国立卫生研究院执行能力：神经行为评估和研究测量与工具[NIH-EXAMINER]综合评分测量）。参与者被分为两组——A组接受安慰剂每日两次，持续4周，然后经过4周洗脱期，再接受口服左乙拉西坦125毫克，每日两次，持续4周；而B组则使用相反的序列接受治疗。该研究的次要结果是认知（通过斯特鲁普颜色和单词测试[Stroop]干扰命名分量表和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表测量）和残疾。结果显示，左乙拉西坦治疗未改变NIH-EXAMINER综合评分（与安慰剂相比的平均差异，0.07分；95% CI，-0.18至0.32分；p=0.55）或次要测量。然而，在有癫痫样活动的参与者中，左乙拉西坦治疗改善了斯特鲁普干扰命名分量表的表现（与安慰剂相比的净改善，7.4分；95% CI，0.2-14.7分；p=0.046）和虚拟路线学习测试（t=2.36；Cohen f2=0.11；p=0.02）。该试验表明网络过度兴奋性可能是此类患者亚群中的关键表型靶点，强调了个性化治疗方法的重要性。

9.4 抗微生物和抗病毒药物

9.4.1 伐昔洛韦

涉及360名后来发展为阿尔茨海默病的个体的血浆样本的病例对照研究（平均在诊断前9.6年收集），与年龄和性别匹配的对照组进行了比较。对这些样本的分析测量了抗HSV-1 IgG（HSV-1暴露）和APOE以及九个额外阿尔茨海默病风险基因的基因型。携带APOEε4杂合子（即ε2/ε4或ε3/ε4）且具有HSV-1抗体的人与没有这种组合的人相比，发展阿尔茨海默病的几率高出约4.6倍（OR 4.55，p=0.02）。由于伐昔洛韦通过降低TNF-α、核因子-κB(NF-κB)和IL-6等促炎标志物的水平来减少炎症，因此可以直接靶向神经炎症过程。由于HSV感染否则会促进淀粉样斑块聚集和神经纤维缠结产生，伐昔洛韦在抑制病毒复制方面的作用可能在调节这些过程中发挥关键作用。

VALZ-Pilot研究旨在评估高剂量伐昔洛韦对早期阿尔茨海默病且HSV-1血清阳性患者的治疗是否安全、耐受和可行。干预措施包括口服500毫克伐昔洛韦片剂（每日三次；第1-7天一片，第8-28天两片）。主要结果是可行性、耐受性和安全性，以及干预期间脑脊液(CSF)中t-tau和神经丝轻链(NfL)水平的变化。次要结果是MMSE评分、抗HSV IgG滴度以及CSF中淀粉样β(Aβ)42、Aβ40、p-tau、髓样细胞表达的可溶性触发受体2(sTREM2)、YKL-40、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平的变化；以及通过[18F]FHBG PET/CT检测中枢神经系统(CNS)中复制性疱疹病毒的存在、程度和位置。

该试验结果显示，4周高剂量口服伐昔洛韦方案对早期阿尔茨海默病、HSV和APOE ε4患者是可行、耐受良好且安全的。此外，sTREM2(p=0.03)和MMSE(p=0.02，+1.1分)的统计学显著增加鼓励进一步调查伐昔洛韦在阿尔茨海默病患者中的临床疗效。该研究表明，基于HSV血清阳性和APOE ε4携带者选择参与者可能允许有针对性的治疗探索，并为探索其他抗病毒药理策略在潜在治疗阿尔茨海默病方面打开大门。

9.4.2 米诺环素

米诺环素是一种用于治疗各种传染病的半合成四环素。由于其高脂溶性可以穿过血脑屏障，同时阻断促炎细胞因子，因此它是治疗中枢神经系统疾病的合适候选药物。除了是基质金属蛋白酶(MMPs)的强大抑制剂外，米诺环素还据报道具有抗炎、抗氧化和抗凋亡特性。

细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)与阿尔茨海默病的发病机制相关，因为Cdk5/p25参与突触功能和认知障碍的发展。Cdk5/p25信号的过度激活诱导APP、tau和神经丝的过度磷酸化，导致类似阿尔茨海默病的病理。Zhao等人在2022年进行的一项研究调查了米诺环素在APP/PS1转基因小鼠中抑制Cdk5/p25信号的作用。小鼠给予米诺环素(50毫克/千克/天)30天，并使用莫里斯水迷宫评估认知表现。通过ELISA、免疫荧光和Western blotting分析Aβ、tau磷酸化、突触蛋白、炎症标志物和Cdk5/p25的水平。结果显示，米诺环素治疗的小鼠表现出显著更好的空间学习和记忆表现，在皮层和海马中Aβ40和Aβ42水平降低，β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶复合物(PS1、NCT、Aph-1α、Pen-2)成分的表达降低。此外，米诺环素治疗的小鼠总tau和多种过度磷酸化tau异构体(pSer199/pSer202、pThr205/pThr231、pSer396/pSer404)水平降低。米诺环素治疗的小鼠p25和Cdk5水平显著降低，p35增加，表明抑制了致病性Cdk5/p25复合物。

9.5 非甾体抗炎药(NSAIDs)

塔伦氟比

塔伦氟比（也称为R-氟比洛芬）已被证明通过调节γ-分泌酶活性降低Aβ42产生，这与通过抑制环氧化酶(COX)酶起作用的传统NSAIDs相反。由于这种作用机制，塔伦氟比被假设为阿尔茨海默病的合适候选药物，因为它专门靶向大脑中淀粉样斑块的积累。作为一种选择性Aβ42降低剂，塔伦氟比产生毒性较低的Aβ38和Aβ37。涉及小鼠模型的研究显示，使用塔伦氟比可预防学习和记忆缺陷，并降低大脑中Aβ42浓度。

Wilcock等人在一项涉及轻度至中度阿尔茨海默病患者的2期试验中调查了塔伦氟比的疗效和安全性。通过阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-cog)、阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表(ADCS-ADL)和临床痴呆评定和框总和(CDR-sb)评估疗效结果。该研究结果显示，在轻度阿尔茨海默病患者中，每日两次800毫克塔伦氟比适度减缓了ADCS-ADL和CDR-sb，但对ADAS-Cog的影响在统计学上不显著。此外，在中度阿尔茨海默病患者中未观察到益处，延迟治疗开始比持续治疗效果差。

基于这些结果，Green等人对轻度阿尔茨海默病患者进行了塔伦氟比的3期随机安慰剂对照试验。患者被随机分配接受塔伦氟比800毫克每日两次或安慰剂。正在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂的参与者如果在服用研究药物前已服用该特定药物至少6个月，则被包括在本研究中。该试验结果显示，在18个月内，塔伦氟比与安慰剂在减缓轻度阿尔茨海默病患者的认知下降或功能丧失方面没有显著差异。具体而言，ADAS-Cog的平均治疗差异为0.1分(95% CI：-0.9至1.1；p=0.86)，ADCS-ADL为-0.5分(95% CI：-1.9至0.9；p=0.48)。尽管副作用性质轻微且塔伦氟比通常耐受良好，但治疗组中更多参与者因不良事件而停止治疗。研究者得出结论，缺乏疗效可能归因于其低脑渗透率(~0.5%-1%)。该试验也强调了靶点验证、药代动力学参数优化以及纳入CSF淀粉样蛋白测量和淀粉样蛋白成像以确认CNS靶点参与的重要性。

10. 未来方向

阿尔茨海默病药物再利用中新兴靶点和策略突显了治疗创新的有希望方向。纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是一个值得关注的靶点，因为它参与神经炎症和血脑屏障功能障碍。在大鼠和人类脑组织中的免疫组织化学分析显示，PAI-1表达在脑中淀粉样沉积物附近增加。在阿尔茨海默病脑中，PAI-1与组织纤溶酶原激活物(tPA)结合，阻断其将纤溶酶原转化为纤溶酶的活性，而纤溶酶是降解Aβ聚集体的蛋白酶。因此，建议使用PAI-1抑制剂治疗来阻断PAI-1和tPA之间的相互作用，恢复tPA活性。

PAZ-417是一种口服活性小分子PAI-1抑制剂，开发用于评估纤溶酶形成和Aβ的蛋白水解。PAZ-417在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中使用，结果显示转基因增加了tPA和纤溶酶活性，导致脑和血浆Aβ水平显著降低。这种效果转化为海马长期增强作用的恢复，并在行为测试中完全逆转认知缺陷。该研究结果巩固了PAI-1抑制作为改善阿尔茨海默病突触和认知功能的有前景靶点的地位。

同样，另一种小分子PAI-1抑制剂TM5275被证明可减少APP/PS1小鼠海马和皮层中的Aβ积累，并在给予6周后改善学习和记忆。运输Aβ出脑的低密度脂蛋白相关蛋白-1(LRP-1)的蛋白质丰度增加，显示TM5275有助于Aβ的降解和清除。

Tiplaxtinin (PAI-039)是一种吲哚氧乙酸衍生物，已在两种急性动脉血栓形成模型中被证明在体内选择性结合PAI-1，正在评估其在阿尔茨海默病治疗中的潜在作用。临床前模型中的tiplaxtinin已通过正常化脑源性神经营养因子(BDNF)成熟（通过纤溶酶通路）、减少tau过度磷酸化和改善Tg2576阿尔茨海默病小鼠模型中的认知，显示出神经保护作用。然而，由于tiplaxtinin未能显著改变Aβ斑块，需要进行更大规模的研究以提供关于其在阿尔茨海默病中疗效的准确结论。

另一种新型小分子PAI-1抑制剂TM5A15已评估其预防或逆转APP/PS1小鼠记忆缺陷以及降低Aβ水平和斑块沉积的能力。该研究结果显示，对年轻小鼠进行6个月TM5A15治疗可防止识别和短期工作记忆障碍。对于9个月大的小鼠，TM5A15降低了寡聚体水平和淀粉样斑块，并增加了mBDNF(成熟脑源性神经营养因子)表达。尽管对18个月大的老年小鼠进行9个月的TM5A15治疗未显著改善记忆功能或降低淀粉样斑块，但接受这种抑制剂治疗的小鼠在18个月大时显示出降低寡聚体水平的趋势。

阿尔茨海默病中研究的PAI-1抑制剂已在表1中总结。

表1. 阿尔茨海默病研究的PAI-1抑制剂总结。

靶向参与自噬和细胞代谢调节的哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路，使用依维莫司和西罗莫司等药物，也是日益增长的兴趣领域。通过抑制mTOR，此类药理学剂可能促进自噬，清除该疾病病理生理学特征的有毒蛋白质聚集体。

丙戊酸是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，也正在研究用于表观遗传调控和影响与阿尔茨海默病进展相关的基因表达模式。通过增加组蛋白乙酰化和增强对突触可塑性重要的基因表达，可能会减少淀粉样β积累和tau过度磷酸化，并改善突触功能和神经保护。

降钙素基因相关肽(CGRP)和瞬时受体电位香草素1(TRPV1)通路等新靶点，它们参与神经血管调节和炎症，正从疼痛管理重新用于潜在的认知应用。由于其抗炎作用和在阻碍巨噬细胞效应中的关键作用，CGRP及其受体已被提议作为减少神经炎症的治疗靶点。瞬时受体电位香草素1(TRPV1)也被假设可改善长期增强作用(LTP)，减少脑中Aβ沉积，并清除与阿尔茨海默病相关的细胞废物。

阿尔茨海默病药物再利用的未来方向需要综合和个体化方法。同时靶向多种疾病机制的多药理学和联合疗法可能会提高疗效。AI驱动的发现管道通过预测建模、虚拟筛选和毒性分析正在加速可再利用药物的识别。涉及基于APOE4状态、tau水平或炎症生物标志物等基因谱的患者分层的精准医学技术，可能会优化治疗结果。自适应试验设计和再利用药物的加速途径等监管创新可能允许更有效地进行临床评估。正在探索改善CNS药物递送技术，包括纳米颗粒、脂质系统和聚焦超声，以克服血脑屏障渗透挑战并提高药物在大脑中的生物利用度。

11. 结论

由于其涉及淀粉样β斑块、tau神经纤维缠结、神经递质失衡、神经炎症、氧化应激和肠脑轴紊乱的多因素发病机制，阿尔茨海默病继续成为最复杂的神经退行性疾病之一。数十年的研究仅产生提供症状缓解的药物，少数药物显示出显著的疾病修饰效果，但伴随着严重的不良反应，如与抗淀粉样单克隆抗体疗法主要相关的淀粉样相关成像异常(ARIA)。尽管生物标志物开发和诊断工具（如PET成像和脑脊液分析）增强了早期检测，但能够改变疾病进程的有效药物治疗仍然稀缺。临床研发管线中有前景的候选药物包括抗淀粉样和抗tau策略、神经保护剂和免疫调节方法，但几项大规模试验的失败强调了将临床理解转化为成功治疗的挑战。

药物再利用过程为加速阿尔茨海默病有效疗法的识别提供了实用且有前景的解决方案。代谢调节剂、心血管药物、抗微生物药物和其他化合物的重新定位允许操纵现有的药代动力学、安全性和有效性数据，从而简化向临床试验的进展。

计算工具、人工智能和多组学技术的使用已经改变了药物发现过程，加速了新型再利用候选药物和治疗靶点的识别。特别重要的是，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的作用及其通过再利用的药物治疗进行修饰，为减轻阿尔茨海默病病理提供了创新途径。

随着阿尔茨海默病的全球负担持续增加，结合疾病修饰疗法、早期诊断和创新药物再利用策略的治疗方法有望减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。持续的跨学科研究结合加速的临床试验和安全评估对于将这些进展转化为受此疾病困扰患者的切实解决方案至关重要。

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