引言
高血压仍然是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要危险因素之一[1]。虽然传统上高血压归因于遗传、饮食和生活方式因素，但越来越多的证据表明肠道微生物群在血压(BP)调节中起着重要作用[2]。人类肠道容纳了约39万亿微生物，它们有助于免疫功能、代谢稳态和血管健康。菌群失调——肠道微生物组成的失衡——与炎症增加、氧化应激和短链脂肪酸(SCFA)生成受损相关，这些都可能促进高血压和其他心血管疾病的发展[3-5]。
近期临床研究结果表明，针对肠道微生物组的干预措施，如益生菌、益生元和合生元，可能为高血压管理提供新的治疗途径。益生菌是在适量摄入时对宿主健康有益的活微生物，而益生元是被宿主微生物选择性利用以提供健康益处的底物。合生元结合了这两者，旨在增强微生物平衡和功能[3-6]。
从机制上看，肠道微生物群可能通过调节SCFAs、调节肾素-血管紧张素系统和维持肠道屏障完整性来影响血压。这些发现将肠道微生物群定位为高血压干预的潜在靶点[3]。然而，需要更多强有力的临床证据来确认此类干预的治疗效果[3]。此外，具有最佳降压效果的益生菌菌株仍有待确定。
本综述探讨了肠道微生物组在高血压发病机制中的当前见解，并评估了微生物组靶向治疗的潜力。
肠道微生物群——人体内的组成与功能
人类肠道容纳了约39万亿微生物，属于三个主要领域：细菌、古菌和真核生物，以及病毒。根据一些资料，肠道内微生物数量约为10^14，与人体有核细胞数量相当。构成微生物群的微生物约占人体总重量的1-3%，即约2公斤[7-9]。这些微生物包括共生和共生微生物，以及引起病理状况的微生物，包括传染病[7]。人类微生物组的宏基因组研究表明，人类肠道中有330万个基因，即比人类基因组多150倍。细菌多样性分析表明，约有1000种细菌生活在人类肠道中[10]。人类肠道中发现超过50个细菌门[7]。各个肠道部分的细菌密度各不相同，从十二指肠的10^3/ml到大肠的10^11/ml[7]。消化道被微生物定植始于分娩过程中。在个体生长过程中，特别是在生命前2-3年，肠道微生物群经历最大的变化。随后，在生命过程中，微生物群的组成也会发生变化[11]。微生物群的组成取决于人体消化道的解剖区域、年龄以及众多遗传和环境因素(图1)[12, 13]。
图1人体消化道各部位的微生物群及影响其多样性的选定因素。基于[12, 13]
肠道微生物群的主要代表是厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)，它们占所有肠道细菌的90%。变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)和艹梭菌门(Fusobacteria)的数量较少，尽管消化道各个部分的细菌定性和定量组成因主导条件而异，并且个体差异很大(图1)[12, 13]。尽管个体间存在广泛差异，但一些研究人员提出，大多数人的肠道微生物组可以根据优势细菌属(Bacteroides、Prevotella或Ruminococcus)被归为三种变体或"肠型"之一[14]。对肠道微生物群产生强烈影响并导致变化的因素包括饮食习惯的改变。临床研究观察到，将高脂肪、低纤维饮食改为低脂肪、高纤维饮食会在24小时内引起肠道微生物群的显著变化。此外，饮食类型也与肠型相关，因为发现食用高动物脂肪饮食的人更可能具有以Bacteroides为主导的肠型，而高碳水化合物饮食与以Prevotella为主导的肠型相关[15]。
肠道微生物群除其他功能外，产生多种物质(图2)，并在人体内执行多种功能，可分为三大类[16, 17]。
图2肠道微生物群细菌产生的酶和化学化合物。基于[16, 17]
SCFA—短链脂肪酸，LCFA—长链脂肪酸，TMA—三甲胺，GABA—γ-氨基丁酸。
营养功能涉及对上皮分化和生长的影响，从而维持肠道屏障的完整性，并通过产生SCFAs为肠细胞提供能量。代谢功能包括分解食物残渣产生SCFAs，以及生产B族维生素和维生素K2。保护功能是通过过氧化物和细菌素抑制病原菌的发育，以及通过竞争营养需求和定植位置来阻止病原菌在肠道定植[18]。
近年来，已开发出一种分子生物学技术，可对肠道微生物组的组成进行定量分析[14]。最广泛使用的技术是基于DNA，通过聚合酶链反应扩增16S rRNA基因(rRNA)，并随后对其高变区进行测序。在编码小核糖体亚基组分的16S rRNA基因内，有9个高变区(V1-V9)，它们在不同细菌种类之间有所不同。通过将它们的序列与之前已完成分析的上述RNA序列数据进行比较，可以识别测试样品中的单个细菌菌株。以这种方式获得的数据随后用于确定肠道微生物组的多样性和组成[7]。为了评估肠道微生物群的组成和多样性，计算Chao 1指数(衡量细菌丰富度，即被检样品中的物种数量)和Shannon指数(多样性度量；当只有一种物种时，此指标的值为零)[7]。
肠道微生物组组成的紊乱称为菌群失调[18]。菌群失调的特点是：1)有益细菌数量减少，2)潜在致病菌数量增加，3)共生和共生细菌数量减少，4)厚壁菌门(革兰氏阳性)/拟杆菌门(革兰氏阴性)比例增加，5)微生物群多样性丧失(Shannon指数降低)[18, 19]。
临床研究结果表明，菌群失调参与多种疾病的发病机制，包括：炎症性肠病、肥胖、糖尿病、结直肠癌、肝病、肾病、心血管疾病和神经系统疾病[20]。
动脉高血压患者的肠道微生物群
临床研究结果表明，高血压患者的肠道微生物群在多样性方面与血压正常受试者的肠道微生物群有所不同[21]。在Li等人的研究中，分析了未经治疗的高血压患者(n = 63)、经治疗的高血压患者(n = 104)、血脂异常患者(n = 26)和健康受试者(n = 42)的肠道微生物群组成。通过16s rRNA基因测序检测粪便样品。在所研究的患者组之间发现了肠道微生物群组成的差异。健康受试者的肠道微生物群中主要为拟杆菌属(Bacteroides)和粪杆菌属(Faecalibacterium)，而在未经治疗的高血压患者中，布劳蒂亚属(Blautia)、拟杆菌属(Bacteroides)和粪杆菌属(Faecalibacterium)细菌占主导地位，而在经治疗的高血压患者中，普雷沃氏菌属(Prevotella)占主导地位。血脂异常患者的肠道微生物群与对照组相似，主要含有拟杆菌属(Bacteroides)和粪杆菌属(Faecalibacterium)[22]。Dan等人在一项涉及62名高血压患者和67名血压正常受试者的研究中也证明了肠道微生物群的菌群失调。通过受试者粪便样品的16s rRNA基因测序评估肠道微生物群。在研究组之间发现了肠道微生物群的显著差异。18个属(Acetobacteroides、Alistipes、Bacteroides、Barnesiella、Butyricimonas、Christensenella、Clostridium sensu stricto、Cosenzaea、Desulfovibrio、Dialister、Eisenbergiella、Faecalitalea、Megasphaera、Microvirgula、Mitsuokella、Parabacteroides、Proteiniborus和Terrisporobacter)在高血压患者中丰度较高，而36个属(Acetobacteroides、Acidaminobacter、Adlercreutzia、Anaerotruncus、Asteroleplasma、Bulleidia、Cellulosilyticum、Clostridium III、Clostridium IV、Clostridioides XlVa、Coprobacter、Enterococcus、Enterorhabdus、Flavonifractor、Gemmiger、Guggenheimella、Intestinimonas、毛螺菌科未定属、Lactivibrio、Lactobacillus、Macellibacteroides、Marvinbryantia、Olsenella、Paraprevotella、Parasutterella、Phascolarctobacterium、Prevotella、Romboutsia、Ruminococcus、Sporobacter、Sporobacterium、Sutterella、Vampirovibrio、Veillonella和Victivallis)在血压正常受试者中丰度较高。此外，在孤立性收缩期或舒张期高血压患者与健康受试者的肠道微生物群之间也发现了某些差异。研究发现，Christensenella和Olsenella的数量与舒张压显著呈负相关，而Macellibacteroides和Butyricimonas的数量与收缩压显著呈负相关。此外，Clostridioides XIVa和Paraprevotella的丰度与舒张压显著正相关[23]。在Li等人的研究中，分析了前高血压患者(n = 55)、未接受抗高血压治疗的高血压患者(n = 99)和41名健康受试者的肠道微生物群。所有研究参与者均为亚洲人，生活在中国。从粪便样品中分离细菌DNA，扩增细菌16S rRNA基因，并分析其高变区。在前高血压和高血压患者中，证明了肠道微生物群的丰富度和多样性降低。在前高血压和高血压患者中，发现Prevotella、Klebsiella、Porphyromonas和Actinomyces数量增加，而Bacteroides、Faecalibacterium、Oscillibacter、Roseburia、Bifidobacterium、Coprococcus和Butyrivibrio数量减少[24]。Louca等人的研究分析了871名参加Twins UK研究的女性(397名高血压女性和474名血压正常女性)的肠道微生物群。从粪便样品中分离细菌DNA，扩增细菌16S rRNA基因，并分析其高变区。在高血压女性中，发现肠道微生物群多样性降低(通过扩增子序列变体数量—ASV衡量)。证明了Erysipelotrichaceae UCG-003数量增加和Ruminiclostridium 6数量减少[25]。在Palmu等人的研究中，该研究包括芬兰FINRISK 2002研究中6953名25-74岁受试者(55%女性和45%男性；47%患有高血压)，也分析了肠道微生物群的组成。从粪便样品中分离细菌DNA，扩增细菌16S rRNA基因，并分析其高变区。舒张压(β = -0.5；p = 0.01)和收缩压(β = -0.3；p = 0.02)与Shannon指数(肠道微生物群多样性的度量)之间存在显著的负相关。此外，在个别细菌数量与高血压发生之间发现了显著关系[26]。在Sun等人的研究中，该研究包括美国冠状动脉风险发展年轻成人(CARDIA)研究中529名48-60岁受试者，也评估了微生物群的组成。从粪便样品中分离细菌DNA，扩增细菌16S rRNA基因，然后分析其高变区。发现个别细菌数量与收缩压之间存在显著关系。细菌基因数量(微生物群丰富度的度量)与收缩压之间存在显著的负相关(β = -1.8；p < 0.02)。此外，Shannon指数(肠道微生物群多样性的度量)与收缩压之间存在显著的负相关(β = -1.7；p < 0.02)。研究发现，细菌物种丰度越大，高血压风险越低OR = 0.75 (95% CI: 0.60-0.94)。在Silveira-Nunes等人的研究中，使用16s rRNA基因测序分析了健康受试者(n = 32)和高血压患者(n = 48)的肠道微生物群的丰富度和多样性。在高血压患者中，证明了拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度降低(p = 0.03)，这导致厚壁菌门/拟杆菌门比例增加。此外，在高血压患者中，产生丁酸盐(短链脂肪酸)的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)家族的细菌数量减少，包括Roseburia、Coprococcus和Oscillospira，而Akkermansia和Lactobacillus数量增加[28]。在Takagi等人的研究中，包括239名日本人——健康人、高血压患者、血脂异常患者和2型糖尿病患者——根据这些疾病的共发生评估了肠道微生物群的变化。通过16s rRNA基因测序分析粪便样品。发现高血压患者中放线菌门(Actinobacteria)(p < 0.01)、Bifidobacterium、Collinsella(p < 0.01)和Escherichia数量增加，同时拟杆菌门(Bacteroidetes)(p < 0.05)数量减少[29]。在Yan等人的研究中，包括60名血压正常受试者和60名高血压患者，使用宏基因组学方法分析了肠道微生物群多样性的差异。整个宏基因组(栖息于特定环境的生物体DNA池)的关联研究表明，53,953个肠道微生物群基因在健康和高血压受试者之间的分布不同。机会性致病菌如Klebsiella spp.、Streptococcus spp.和Parabacteroides merdae在高血压患者的肠道微生物群中频繁存在，而短链脂肪酸产生菌如Roseburia spp.和Faecalibacterium prausnitzii的丰度降低[30]。在Kim等人的研究中，包括18名血压正常参与者和22名高血压患者，分析了肠道微生物群多样性的差异。在高血压患者中，发现最重要的丁酸产生菌——Eubacterium rectale——数量减少。此外，Parabacteroides johnsonii和Alistipes finegoldii数量增加，而Bacteroides thetaiotaomicron数量减少[31]。在Cai等人对19项研究的荟萃分析中，包括17,944名参与者，发现高血压患者的Shannon指数(肠道微生物群多样性的度量)较低(SMD = -0.13；95% CI: -0.22至-0.04)，而厚壁菌门(革兰氏阳性)/拟杆菌门(革兰氏阴性)细菌比例较高(SMD = 0.84；95% CI: 0.10-1.58)[32]。
总体而言，高血压患者表现出肠道微生物群的丰富度和多样性降低，这与血压升高相关。在高血压和血压正常个体之间，已确定了个别细菌数量的多种差异[24-27]。
肠道菌群失调在高血压发病机制中的作用
下面描述的大鼠和小鼠实验结果表明，菌群失调具有升压作用。
在Toral等人的研究中，将自发性高血压大鼠(SHR)的肠道微生物群转移(连续三天，然后每3天一次，持续4周)给血压正常大鼠(京都威斯塔大鼠，WKY)。观察4周后，WKY大鼠出现菌群失调和血压升高(图3)[33]。在先前引用的Li等人的研究中，将血压正常人的肠道微生物群(两次，间隔一天)转移给5只无微生物小鼠(GF C57BL/6L)，并将2名高血压患者的肠道微生物群转移给10只无微生物小鼠(GF C57BL/6L)(图4)[24]。在接受高血压患者微生物群的小鼠中，7天后发现菌群失调，9周后血压升高。在高血压小鼠中，Anaerotruncus、Coprococcus、Ruminococcus、Clostridium、Roseburia、Blautia和Bifidobacterium的丰度降低，而Coprobacillus和Prevotella的丰度增加。在接受血压正常人微生物群的小鼠中，7天后观察到微生物群平衡，9周后血压没有变化[24]。
图3将肠道微生物群从高血压大鼠转移到血压正常大鼠，以及从血压正常大鼠转移到高血压大鼠。基于[32]
图4将肠道微生物群从血压正常人和高血压患者转移到无微生物小鼠。基于[33]
人类肠壁是连接身体与外部环境的表面。构成肠道屏障的平行紧密连接保护病原体、有毒物质和促炎因子不进入血液。菌群失调导致肠道屏障功能受损和通透性增加[34]。
高血压大鼠(SHR)表现出与肠道屏障障碍相关的肠道损伤形态学特征(绒毛长度减少)和大肠炎症迹象[35]。另一项研究报告了肠道屏障通透性增加和形成紧密连接的蛋白表达减少，这些蛋白的活性决定了肠道屏障的效率，即闭合蛋白、Tjp1蛋白和连接蛋白[36]。
高血压患者中发生的菌群失调增加了肠道屏障对升压化学物质(三甲胺，TMA)和病原体相关分子模式(PAMPs)的通透性，并与降压化合物(短链脂肪酸)产生减少相关(图5)[37]。
图5肠道菌群失调参与高血压发病机制的机制
SCFA—短链脂肪酸，TMA—三甲胺，PAMPs—病原体相关分子模式，LPS—脂多糖，FFAR3—游离脂肪酸受体3，FMOs—含黄素单加氧酶，TMAO—三甲胺-N-氧化物，Ang II—血管紧张素II，AT1R—血管紧张素II 1型受体，PRRs—病原体识别受体，TLR4—toll样受体4，IL-1β—白细胞介素1β，IL-6—白细胞介素6，TNF-α—肿瘤坏死因子α。
短链脂肪酸
在高血压患者中，产生SCFA的细菌数量减少[28, 30]。
短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，由肠道细菌(包括拟杆菌门)通过植物来源不可消化碳水化合物(包括果聚糖、半乳聚糖和抗性淀粉)的厌氧发酵产生。菌群失调(其中拟杆菌门数量减少)可能导致SCFA产生减少[38]。SCFAs是肠细胞的能量来源(确保肠道屏障的正常功能并具有局部抗炎作用)和微生物群的能量来源(通过刺激共生和共生细菌的生长，抑制其他竞争定植位置的病原体的发育)[39]。
未被肠细胞代谢的SCFAs被转移到血浆中。SCFA-FFAR受体(主要是FFAR3)(图6)存在于血管平滑肌细胞和交感神经系统神经节细胞等多个位置[40]。FFAR3的刺激导致血管平滑肌松弛和血压降低[40]。动物实验表明，乙酸的给药可降低脱氧皮质酮诱导的高血压小鼠的血压；丙酸可降低血管紧张素II诱导的高血压小鼠的血压，而丁酸可降低大鼠的血压[38, 41]。
图6短链脂肪酸与受体的相互作用。基于[39]
FFAR3—游离脂肪酸受体3，FFAR2—游离脂肪酸受体2，HCAR2—羟基羧酸受体2，OR51E2—嗅觉受体家族51亚家族E成员2。
在Roshanravan等人包括30名2型糖尿病患者的随机临床试验中，评估了丁酸在600 mg剂量(6×1片/天)与安慰剂对血压的影响。证明丁酸使收缩压和舒张压从135/86降至129/78 mm Hg(p = 0.013，舒张压)[42]。在Nakai等人包括70名受试者的研究中，发现高血压患者的FFAR2受体表达与血压正常人群相比显著降低[43]。FFAR2受体主要位于免疫系统细胞表面，其被SCFAs刺激与抗炎作用相关[43]。
三甲胺-N-氧化物(TMAO)
三甲胺(TMA)是主要来自肉类、鱼类和鸡蛋的肉碱、胆碱和磷脂酰胆碱在大肠中细菌(包括Clostridia、Tenericutes、Proteus、Shigella、Prevotella和Aerobacter)作用下的转化产物。菌群失调状态下，TMA产生菌数量升高。这些包括厚壁菌门、Clostridia、Tenericutes、Proteus、Shigella、Prevotella和Aerobacter等[44, 45]。在肝脏中，在含黄素单加氧酶(FMOs)的作用下，TMA转化为三甲胺-N-氧化物。TMA和TMAO可在血浆中识别(TMAO的血浆浓度高于TMA)[44, 45]。
动物实验表明，高血压中大肠对TMA的吸收增加。此外，发现TMA引起血管收缩，而TMAO使血管对血管紧张素II的升压作用敏感(改变AT1受体的构象)(图5)[35, 46, 47]。
肠道屏障通透性
构成肠道屏障的肠细胞之间的紧密连接保护病原体、有毒物质和促炎因子不进入血液[34, 48]。菌群失调导致肠道屏障功能受损[34, 48]。
在高血压患者中，观察到血浆中zonulin浓度增加，这表明肠细胞之间决定肠道屏障紧密性的紧密连接受损[31]。
PAMPs——病原体分子模式
脂多糖(LPS)是PAMPs之一，即与病原体相关的分子模式。LPS是一种内毒素，是革兰氏阴性细菌壁的组成部分。进入肠道屏障后，LPS与巨噬细胞上存在的toll样受体4型(TLR4)结合[34, 49]，从而刺激全身炎症的发展，这是重要的升压因素(图5)[34]。Li等人包括106名高血压患者和251名血压正常受试者的临床研究表明，前者血清LPS浓度增加(p = 0.005)[50]。
细胞外囊泡
一种可能将肠道微生物群与高血压联系起来的相对较新且有趣的机制涉及各种细菌(包括Akkermansia muciniphila(Am))分泌的细胞外囊泡(EVs)[51, 52]。Akkermansia muciniphila是一种革兰氏阴性细菌，通常存在于约3-5%的人类肠道微生物群中，据报道具有抗炎特性或对代谢综合征有效[51]。Kim等人研究了Am EVs在高血压大鼠模型中的作用，发现它们通过T细胞介导的抗炎作用防止自发性高血压大鼠(SHR)高血压的发展[53]。Am-EV治疗增加了SHR外周血单个核细胞和脾脏中CD4和FOXP双阳性Treg细胞，并减少了CD4和IL17双阳性Th17细胞。此外，Am-EVs减少了SHR血清或胸主动脉中与T细胞相关的促炎通路，如IL-1β、IL-6和STAT3磷酸化[53]。因此，Am EVs通过抗炎活性表现出降压作用。
总之，已确定几种与肠道菌群失调相关的机制，这些机制参与高血压的发病机制。
肠道微生物群调节在高血压治疗中的应用
高膳食盐在菌群失调发展中的作用
增加的膳食盐摄入可能促进菌群失调的发展[54]。在Ferguson等人的实验研究中，评估了低盐或高盐饮食对小鼠菌群失调相关高血压的影响。高钠摄入(≥2.3 g/天)与几种细菌类群的相对丰度增加相关，包括Prevotella、Ruminococcaceae和Bacteroides[55]。高盐饮食喂养的小鼠表现出肠道炎症增加，包括肠系膜动脉弓和主动脉，CD86(一种B7配体)和CD11c+髓系细胞中异构左旋葡萄糖醛酸(IsoLG)蛋白加合物形成显著增加。此外，将常规饲养的高盐饮食喂养小鼠的粪便物质过继转移给无菌小鼠，发现使它们易发生炎症增加和高血压[55]。Yan等人对大鼠的研究提供了类似的观察结果。在这项研究中，Wistar大鼠补充8%的钠导致微生物群组成变化和收缩压及舒张压升高。此外，将正常盐饮食的血压正常供体大鼠的肠道微生物群转移到高盐Wistar大鼠，导致血压正常化。相反，将高盐-高血压供体大鼠的肠道微生物群显著增加血压正常大鼠的血压。在分类水平上观察到的组成变化包括12种属于拟杆菌门的细菌、8种属于厚壁菌门的细菌和2种属于变形菌门的细菌减少。这伴随着厚壁菌门与拟杆菌门比例的增加(肠道菌群失调的替代标志物)[56]。
在人类中，较高的钠摄入与较低的微生物群α多样性和微生物群组成变化相关[57]。高膳食盐摄入导致Bacteroides fragilis和Lactobacillus sp.数量减少[57]。据报道，高钠饮食改变了人类肠道微生物群组成，与低钠饮食相比，Bacteroides显著减少，Prevotella增加[58]。从病理生理学角度看，高盐饮食导致产生乳酸和丁酸的细菌(Lactobacillales、Leuconostocaceae、Bacteroides fragilis)数量减少，同时增加与炎症反应相关的细菌数量。观察到微生物群分泌的介质谱变化：抗炎因子——SCFAs、胰高血糖素样肽1型(GLP-1)和胰高血糖素样肽2型(GLP-2)减少；花生四烯酸产生减少；谷氨酸和皮质酮产生增加[59]。这导致炎症过程加剧(IL-17、IL-18、INF-γ、TNF-α浓度增加)[59, 60]。饮食中过量的盐摄入可能促进具有钠敏感表型的高血压的发展[61]。过量的膳食盐改变肠道微生物组并激活树突状细胞(DCs)通过NADPH氧化酶产生活性氧(ROS)。ROS产生导致IsoLG-加合蛋白形成、共刺激因子CD86呈递和促炎因子IL-6和IL-1β分泌。活化的DCs促进T细胞活化并刺激IL-17、TNF-α和IFN-γ的释放，导致盐敏感性高血压[62]。
将过量膳食盐与菌群失调和高血压联系起来的另一种病理生理机制是刺激盐皮质激素受体(MR)。已证明过量的膳食盐摄入导致参与花生四烯酸(AA)产生的B. fragilis数量减少。AA水平降低导致皮质酮产生增加以及MR表达增加。结果，MR受到过度刺激，血压升高[56]。
抗生素
在Galla等人的研究中，评估了抗生素给药(米诺环素和万古霉素)对SHR大鼠血压的影响。使用这些抗生素与收缩压降低相关[63]。在Qi等人的一份有趣的病例报告中，对一名69岁高血压患者使用抗生素治疗(万古霉素、利福平和环丙沙星)与显著的降压效果相关。这种效果如此显著，以至于该患者的抗高血压药物治疗暂时中断[64]。米诺环素增加厚壁菌门(革兰氏阳性)与拟杆菌门(革兰氏阴性)的比例，从而影响肠道微生物群的组成。在Pepine等人包括26名难治性高血压患者的观察性研究中，评估了米诺环素对血压的影响。米诺环素在26名患者中的16名(62%)中导致动态血压监测(ABPM)测量的日间血压降低(从135/74 mm Hg降至124/69 mm Hg)。此外，发现血液中与炎症相关的细胞数量减少：含CD161+IL17+和CCR6+ITGb7+CD161+IL17+抗原的CD4+细胞[65]。
总之，使用选定的抗生素(主要是米诺环素)改变肠道微生物群的组成，从而可能影响血压。
肠道微生物群转移
Lin等人对5项实验研究的荟萃分析表明，从高血压动物转移的肠道微生物群显著增加了血压正常动物的收缩压和舒张压[66]。
在Zhong等人包括73名高血压患者的观察性研究中，评估了粪便微生物群移植(FMT)对血压的影响。干预措施包括从血压正常供体进行FMT。发现FMT的使用与收缩压降低5.1 mm Hg和舒张压降低7.7 mm Hg相关。FMT的降压效果在未接受抗高血压药物治疗的患者以及通过直肠给予FMT的患者中尤为明显[67]。Zecheng等人对5项包括肥胖患者的研究的荟萃分析表明，FMT导致收缩压(MD = -4.40 mm Hg；95% CI: -8.28至-0.52)和舒张压(MD = -2.58 mmHg；95% CI: -4.57至-0.60)小幅但显著降低[68]。
总之，FMT似乎表现出一些降压效果。
益生元
益生元是不可消化的化学化合物，当摄入时，刺激生活在大肠中的共生和共生细菌(如Bifidobacterium、Bacteroidetes和Lactobacillus)的生长和活性，从而对宿主健康产生积极影响[69, 70]。益生元包括果聚糖，如果聚糖，由含有2至60个糖单元的果糖聚合物组成。果聚糖存在于36,000种植物中，包括菊苣根、蒲公英根、土木香根和菊芋块茎。其他重要的益生元包括半乳寡糖和可溶性纤维部分的多糖[42, 70, 71]。由益生元组成的糖不被人类消化酶消化，完整到达大肠，在那里被细菌代谢。益生元刺激共生和共生细菌(包括Bifidobacterium和Lactobacillus)的生长，导致对宿主有益的微生物群变化。益生元的使用是安全的[70, 72, 73]。
在Dehghan等人包括46名2型糖尿病女性的随机临床试验中，评估了给予菊粉(Frutafit IQ)2个月，剂量为10 g/天(约2-3汤匙)与安慰剂对血压的影响。给予菊粉后，收缩压和舒张压从131/84 mm Hg降至122/78 mm Hg(p < 0.001和p = 0.01)[74]。然而，在Faghihimani等人对5项随机临床试验(包括233名受试者)的荟萃分析中，果聚糖类糖的给予对收缩压(WMD = -5.83 mm Hg；95% CI: -12.49至0.82)或舒张压(WMD = -2.62 mm Hg；95% CI: -6.15至0.9)没有显著影响[75]。
总之，一些益生元可能产生降压效果。
益生菌
益生菌是在人类大肠的自然、健康微生物群中发现的微生物。它们是专性或相对厌氧菌，通常包括Lactobacillus、Bifidobacterium、Streptococcus和Saccharomyces的菌株。益生菌的药物剂型必须能够在肠道转运过程中(即胃液、胆汁和消化酶的作用)使细菌存活。益生菌通常以冻干产品形式提供。制剂应含有10^9–10^10个菌落形成单位(CFU)的活细菌[69]。单菌株益生菌用于实现特定的单一临床效果，而多菌株益生菌具有多个靶点和作用位点[69]。已经完成了许多仅涉及小患者群体的关于益生菌对血压影响的临床研究。
Qi等人对23项随机临床试验(包括2037人)的荟萃分析表明，益生菌的使用与收缩压(WMD = -3.05 mm Hg；95% CI: -4.67至-1.44)和舒张压(WMD = -1.51；95% CI: -2.38至-0.65)降低相关。亚组分析表明，益生菌的降压效果仅在高血压或2型糖尿病患者中显著[76]。在Zhao等人对26项随机临床试验(包括1624名受试者)的荟萃分析中，评估了至少8周益生菌给药对在家中和门诊测量的血压的影响。他们发现益生菌的使用与收缩压(家庭测量：-2.18 mm Hg；动态测量：-2.35 mm Hg)和舒张压(家庭测量：-1.07 mm Hg；动态测量：-1.61 mm Hg)降低相关。益生菌的降压效果在高血压或2型糖尿病患者中显著[77]。在Zarezadeh等人对14项荟萃分析(包括15,949名受试者)的综述中，也发现益生菌的使用降低了收缩压(WMD = -1.96 mm Hg；95% CI: -2.78至-1.14)和舒张压(WMD = -1.28 mm Hg；95% CI: -1.76至-0.79)。此外，益生菌的降压效果在长期使用且CFU ≥ 10^10时更大，以及在高血压或2型糖尿病患者中[78]。在Khalesi等人对9项临床试验(包括543名受试者)的荟萃分析中，发现益生菌给药导致收缩压(MD = -3.56 mm Hg；95% CI: -6.46至-0.66)和舒张压(MD = -2.38 mm Hg；95% CI: -3.84至-0.93)降低。更大的降压效果与使用多菌株益生菌相比单菌株益生菌相关(MD = -5.79 mm Hg；95% CI: -8.66至-2.93对比MD = -0.28 mm Hg；95% CI: -2.95至2.39)，以及当干预持续时间超过8周与少于8周相比(MD = -4.90 mm Hg；95% CI: -8.41至-1.40对比MD = -0.93 mm Hg；95% CI: -3.71至1.86)[79]。Teo等人对25,973名参与者的荟萃分析表明，与益生元和合生元相比，益生菌具有更大的降压效果(降低舒张压，WMD = -1.34 mm Hg；95% CI: -2.14至-0.55)[80]。
总之，在高血压患者中选择益生菌时应考虑的特征包括：1)多菌株益生菌；2)对肠道屏障的有益作用；3)有记录的降压效果。预期在使用益生菌至少2个月后出现降压效果。
符合这些标准的益生菌对代谢谱具有有益影响。体外研究表明，多菌株益生菌中包含的细菌菌株改善上皮屏障功能，减少可能损害肠道屏障功能的免疫反应(减少肥大细胞的刺激)，具有抗炎作用，如刺激抗炎白细胞介素(IL)10的产生，并具有降解LPS的能力[81]。
总之，某些选定的益生菌，主要是多菌株益生菌，表现出降压效果。
合生元
合生元是益生元和益生菌的组合[82]。在Hadi等人对11项随机临床试验的荟萃分析中，发现合生元给药与收缩压降低(MD = -3.02 mm Hg；95% CI: -4.84至-1.21)相关，但与舒张压变化无关(MD = -0.57 mm Hg；95% CI: -1.78至0.64)。合生元的降压效果在长期使用(≥12周)和年龄<50岁的受试者中最为明显[83]。Arabi等人对5项随机临床试验的荟萃分析也表明，合生元给药降低了收缩压(WMD = -1.8 mm Hg；95% CI: -2.8至-0.7)[84]。在Naseri等人对17项随机临床试验的荟萃分析中，发现合生元的降压特性明显弱于益生菌[85]。
总之，合生元具有一些降压特性。
结论
高血压患者发生菌群失调。肠道微生物群产生影响宿主血压的化学化合物(SCFAs和TMA)。在菌群失调状态下，TMA产生可能增加，SCFA产生可能减少。在高血压中，在菌群失调的影响下，发生肠道屏障障碍，这可能导致大肠中具有升压特性的脂多糖(LPS)吸收增加。参与者人数有限的临床试验结果表明，一些益生元和一些益生菌具有一些降压效果。使用一些多菌株益生菌至少8周后可以预期降压效果。
未来展望
尽管在理解肠道微生物群与高血压之间的相互作用方面取得了重大进展，但仍有几个关键问题尚未解答。未来研究应侧重于通过设计良好的纵向和干预性人类研究阐明因果关系。虽然临床前模型为菌群失调在血压调节中的作用提供了令人信服的证据，但将这些发现转化为临床实践需要更多标准化和可重复的临床试验。
一个有希望的方向是识别特定的微生物特征或代谢物，如SCFAs和TMAO，这些可能作为高血压患者中的生物标志物或治疗靶点。未来，个性化的基于微生物组的干预措施，包括量身定制的益生菌或合生元配方，可以通过解决肠道微生物组成和功能的个体差异来优化治疗结果。
此外，整合多组学方法——包括宏基因组学、代谢组学和转录组学——可能提供对宿主-微生物相互作用的更深入见解，并帮助揭示将肠道微生物群与血管和肾脏生理学联系起来的复杂通路。
最后，针对微生物群的疗法的监管框架和安全评估必须与科学进步同步发展。结合微生物学、心脏病学和系统生物学的多学科方法对于充分挖掘肠道微生物组在高血压预防和治疗中的治疗潜力至关重要。
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