PIONEER是由Cleveland Clinic和Cornell University合作创建的一项创新成果，彻底改变了研究人员如何识别用于药物开发的关键蛋白质相互作用，结合了广泛的基因组和蛋白质数据，以高效地靶向疾病。
研究人员开发了PIONEER这一新软件，简化了关键蛋白质-蛋白质相互作用的识别，这些相互作用可以作为药物靶点。该工具整合了大量的基因组数据和物理蛋白质结构，帮助研究人员确定可能导向有效治疗的交互点，例如癌症等疾病。
来自Cleveland Clinic和Cornell University的科学家们开发了一种公开可用的软件和网络数据库，旨在简化可用药物质靶向的关键蛋白质-蛋白质相互作用的识别。该工具名为PIONEER（蛋白质-蛋白质相互作用界面预测），研究人员使用它来识别各种癌症和其他复杂疾病中的潜在药物靶点。他们的研究成果于今日（10月24日）发表在《自然生物技术》上。
基因组研究和药物发现的进展
尽管基因组研究在药物发现中发挥着至关重要的作用，但仅凭自身往往不够充分，研究的共同通讯作者Feixiong Cheng博士解释道，他是Cleveland Clinic基因组中心的主任。基于基因组数据开发药物通常需要从识别致病基因到开始临床试验平均10-15年的时间。
“理论上，基于遗传数据开发新药是直接的：突变的基因产生突变的蛋白质，”Cheng博士说，“我们试图创造分子来阻止这些蛋白质干扰关键的生物过程，通过阻止它们与健康蛋白质的相互作用，但在现实中，这说起来容易做起来难。”
蛋白质相互作用网络的挑战
我们的身体中的一种蛋白质可以以多种方式与其他数百种蛋白质相互作用。这些蛋白质又可以与其他数百种蛋白质相互作用，形成一个复杂的蛋白质-蛋白质相互作用网络，称为互作组。当致病DNA突变引入时，情况变得更加复杂。某些基因可以通过多种方式突变导致同一种疾病，这意味着一种疾病可能与由单一不同突变蛋白引起的各种互作组相关联。药物开发者不得不从数万种潜在的致病相互作用中选择，而这些只是在基于受影响蛋白质的物理结构生成列表之后。
利用AI导航复杂互作组
Cheng博士寻求开发一个人工智能（AI）工具，帮助基因/基因组研究人员和药物开发者更容易地识别最有前景的蛋白质-蛋白质相互作用，他与Cornell University创新蛋白质组学中心主任Haiyuan Yu博士合作。该团队整合了来自多个来源的大量数据，包括：
- 几乎10万名个体的基因组序列，这些个体要么出生时带有致病突变，要么后来获得这些突变（通常是癌症）。
- 超过16,000种人类蛋白质的三维物理结构，以及DNA突变如何影响这些结构的数据。
- 近300,000种不同蛋白质-蛋白质对之间的已知相互作用。
他们生成的数据库使研究人员能够导航超过10,500种疾病的互作组，从脱发到冯·威利布兰德病。识别出与疾病相关的突变的研究人员可以将其输入PIONEER，以获得一个按重要性排序的蛋白质-蛋白质相互作用列表，这些相互作用有助于疾病的发生，并可能通过药物进行治疗。科学家可以通过疾病名称搜索，以获得潜在的致病蛋白质相互作用列表，然后继续进行研究。PIONEER旨在帮助几乎所有疾病类别的生物医学研究人员，包括自身免疫、癌症、心血管、代谢、神经和肺部疾病。
PIONEER的影响和验证
该团队在实验室中验证了数据库的预测结果，他们在超过1,000种蛋白质上进行了近3,000种突变，并测试了这些突变对近7,000种蛋白质-蛋白质相互作用对的影响。基于这些发现的初步研究已经在进行中，以开发和测试肺癌和子宫内膜癌的治疗方法。该团队还证明，他们的模型可以预测蛋白质-蛋白质相互作用突变：
- 各种癌症类型的生存率和预后，包括罕见但可能致命的肉瘤。
- 大型药物基因组学数据库中的抗癌药物反应。
研究人员还实验验证了NRF2和KEAP1之间蛋白质-蛋白质相互作用突变可以预测肺癌中的肿瘤生长，为靶向癌症治疗提供了新的靶点。
“进行互作组研究所需的资源对大多数基因研究人员来说是一个重要的进入障碍，”Cheng博士说，“我们希望PIONEER能够在计算上克服这些障碍，减轻负担，并赋予更多科学家推进新疗法的能力。”
参考文献：“基于结构的人类蛋白质-蛋白质互作组揭示了疾病突变引起的全蛋白质组扰动”，2024年10月24日，《自然生物技术》。DOI: 10.1038/s41587-024-02428-4
该研究有五位并列第一作者，贡献相同：Dapeng Xiong博士（Cornell University）、Yunguang Qiu博士（Cleveland Clinic）、Junfei Zhao博士（Columbia University）、Yadi Zhou博士（Cleveland Clinic）和Dongjin Lee博士（Cornell University）。
该研究部分由美国国家老龄化研究所（R01AG084250、R56AG074001、U01AG073323、R01AG066707、R01AG076448、R01AG082118、RF1AG082211和R21AG083003）和美国国家神经疾病和中风研究所（RF1NS133812）资助。
该工作还得到了已故Charis Eng博士的支持，她是Cleveland Clinic癌症基因组医学的Sondra J.和Stephen R. Hardis主席。Cheng博士希望将这篇论文献给Eng博士的回忆，她是基因组医学研究所的创始主席。她将因其毕生致力于人类遗传学、个性化基因组医疗研究和指导而被铭记。
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