当肝脏功能衰竭时，本应从血液中过滤的毒素（如氨）会积累并到达大脑。结果便是肝性脑病(HE)，这是一种毁灭性的肝脏疾病神经并发症，可导致焦虑、意识混乱、记忆丧失，严重情况下甚至昏迷。肝性脑病是肝硬化的常见终末期表现，导致频繁住院，给患者和全球医疗系统带来沉重负担。
当前治疗方法仅能提供部分缓解。两种主要疗法——乳果糖和抗生素利福昔明——主要通过减少肠道中氨的产生来发挥作用，但都无法纠正驱动该疾病的全部代谢紊乱。患者仍然容易复发，而利福昔明还存在破坏肠道天然微生物组的额外风险。需要一种根本不同的方法——能够同时应对多种疾病驱动因素的方法。
由新加坡国立大学(NUS)合成生物学临床与技术创新中心(SynCTI)的Matthew Chang教授领导的研究团队最近在这方面取得了突破。这些研究人员同时也来自NUS杨潞玲医学院，他们改造了一种天然存在的有益肠道细菌，使其成为可编程治疗剂，能够在肠道、肝脏和大脑之间恢复代谢平衡。该研究发表在《细胞》杂志上。
从多方面重新编程细菌以对抗疾病
研究人员将一种特征明确的共生细菌——植物乳杆菌WCFS1重新设计成两种互补的治疗菌株。第一种菌株从肠道吸收过量的氨，并将其转化为支链氨基酸(BCAAs)，这是肝性脑病患者中耗竭的关键营养素。第二种菌株在L-谷氨酰胺转化为更多氨之前就在肠道中将其分解，切断了毒素的一个关键来源。
针对肝性脑病使用两种菌株混合物的实验室研究表明，这种组合将循环氨降低了10倍，并将大脑氨水平降至健康状态相当的水平。包括BCAAs耗竭和L-谷氨酰胺升高等关键代谢失衡得到恢复，同时焦虑样症状和认知功能也显著改善。
"我们发现，工程化肠道细菌可以同时去除有毒氨，恢复必需营养素，并改善大脑相关结果，"Chang教授解释道。"这直接解决了当前治疗方法的一个主要局限，这些方法通常只针对单一根本原因，而非全部代谢驱动因素。"
相比一线抗生素的优势
与利福昔明相比，工程化细菌混合物在改善焦虑和短期记忆方面取得了更强的效果。此外，神经元信号传导得到正常化，神经炎症减少，表明肠道代谢纠正可以为中枢神经系统带来益处。
工程化菌株还保持了肠道微生物组的自然多样性，这是相对于明显降低微生物丰富度的利福昔明的一个显著优势。在长期安全研究中，这些细菌耐受性良好，没有系统性毒性的迹象，并在最终剂量后72小时内被清除。
新一代"活体药物"的平台
研究团队的发现指向了一个多功能平台，Chang教授称之为新型精准治疗。由于细菌菌株是模块化的——每种都被设计执行特定的代谢任务——它们可以适应于针对涉及肠-肝-脑轴的其他疾病，包括尿素循环缺陷和其他高氨血症状况。
"我们的研究展示了多功能性、可编程微生物疗法的开发，这种疗法可以在体内同时协调多种治疗行动，"Chang教授说。"与广泛抑制肠道细菌的标准治疗（如利福昔明）不同，我们的方法使用活体生物治疗剂来精确重编程代谢，同时保持天然肠道生态系统。"
已提交专利申请以支持该技术向临床应用的转化。研究团队的下一步包括评估工程化菌株的长期表现，并扩展该平台以针对与代谢失衡相关的其他疾病。
"我们的长期目标是将这项工作转化为临床应用，并开发一类新型可编程微生物疗法，"Chang教授补充道。"这些发现为实现这一愿景奠定了坚实基础。"
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