伊利诺伊大学的研究人员确定了一个协调肝细胞成熟和多倍体化的关键过程，多倍体化是指细胞携带超过两组染色体的状态。他们的研究结果发表在《基因与发育》杂志上，揭示了肝细胞特化的机制，这将有助于再生医学的努力。
人类肝脏执行超过150种专门功能，包括过滤血液、清除废物、调节血糖和消化脂肪。肝细胞——肝脏的主要细胞类型——在出生时已经完全形成，但在生命的最初几周内仍然处于休眠状态。在此期间，它们逐渐成熟并发展出专门的特性。
几十年来，生物学家一直在思考肝细胞如何在出生后成熟并获得其特定功能。此外，科学家们如何利用这些知识来改善肝脏的再生，肝脏是唯一一个可以在受伤后自我再生或修复的内部器官？
“在过去15到20年中，生物学家已经擅长分离干细胞，”伊利诺伊大学生物化学教授Nash Kalsotra说，他是该论文的通讯作者。“我们可以将干细胞分化为各种细胞类型，在再生生物学方面有很大的前景。我们可以将这些细胞提供给受损的器官，但它们功能较差，因为它们停留在胎儿样未成熟状态。因此，问题是：‘我们如何帮助这些原始细胞成熟？’这是我们需要跨越的下一个生物学前沿。”
Kalsotra实验室通过研究肝细胞如何在出生后正常成熟来回答这个问题。在当前的研究中，他们首先评估了上皮因子ESRP2，这是一种已知在肝脏中控制RNA剪接的调控蛋白。ESRP2在胎儿中不存在，但在出生后被激活。
“我们知道（ESRP2）在肝细胞开始成熟时被激活，但这是一种巧合，还是ESRP2蛋白实际上参与了肝细胞的成熟？”该研究的第一作者Sushant Bangru（生物化学博士）说。
实验室成员采用了一种巧妙的遗传学、单细胞转录组学和成像方法，生成了可以随意开启和关闭ESRP2蛋白功能的小鼠模型。
去除ESRP2使成年肝脏变得不成熟，而小鼠幼崽肝脏中ESRP2的过早激活加速了它们的成熟和代谢功能。结论是：ESRP2是一个决定性因素，对肝功能有直接影响，促使肝细胞向成熟转变。
“我们注意到，转录后调控微调了基因表达的最后阶段，”Kalsotra说。“在成熟的肝脏中，替代剪接有许多变化，用于产生正确的蛋白质变体组合。这是一个定性的变化——使用相同的基因但得到不同的产物。还有许多通过微RNA进行的定量变化，减少某些RNA的数量并微调肝细胞中蛋白质的数量。”
接下来，Kalsotra实验室致力于寻找ESRP2的直接和间接靶标，揭示其整个调控网络。令人惊讶的是，他们观察到大量ESRP2结合到非编码微RNA-122（miR-122），这是一种已知的肝细胞多倍体化的调节因子。
“肝脏在出生后获得了高比例的多倍体肝细胞，肝细胞多倍体化的机制是通过miR-122驱动的胞质分裂失败，这是细胞分裂的最后阶段，其中单个细胞的细胞质分裂成两个独立的子细胞，”Kalsotra说。
“出生后的多倍体激增对于肝细胞的功能特化至关重要，并保护肝脏免受未来癌症的发生。”
团队发现ESRP2活性对于出生后miR-122的定时生产和肝细胞多倍体化是必需的。ESRP2如何指导RNA剪接或优化miR-122的生产以引导多倍体化是一个尚未解决的问题，Kalsotra实验室正在努力回答这个问题。
“肝脏没有专门的干细胞储备，”Kalsotra说。“只有现有的健康肝细胞可以在成年人中产生新的细胞。通常情况下，肝细胞是静止的，但在受伤或死亡的情况下，幸存的肝细胞首先失去成熟度再进行分裂。目前，我们正在学习如何诱导成年细胞重新进入未成熟状态，然后再恢复到完全功能状态。这将帮助我们根据有机体的需求调整再生反应。”
(全文结束)
