急性心力衰竭患者氧气补充治疗：流行情况与预后影响 - 心脑血管

高亮

• 超过一半的急性心力衰竭(AHF)患者在急诊科(ED)入院时接受氧气补充治疗。

• 入院时接受氧气补充治疗与急性心力衰竭患者1年全因死亡率升高相关。

• 更高水平的氧气补充与更高的死亡率相关。

摘要

引言

急性心力衰竭(AHF)是常见的入院原因，与不良预后相关。确诊入院的患者中，有三分之一在一个月内再次入院或死亡。在急性心力衰竭(AHF)中，如果外周血氧饱和度(SpO₂)低于90%，补充氧气治疗被推荐作为初始治疗的一部分。

目的

我们的目标是评估急性心力衰竭患者入院时氧气补充治疗的流行情况。此外，评估氧气补充与临床结局之间的关联。

方法

我们在丹麦一家大型大学医院的内科急诊科进行了一项为期两年的前瞻性队列研究。由训练有素的心脏病专家筛选患者记录，以确定入院时被诊断为急性心力衰竭的患者，并根据入院时的氧气补充情况进行分层。使用单变量和多变量Cox回归评估1年全因死亡率，并用Kaplan-Meier生存曲线进行说明。

结果

该队列由408名急性心力衰竭患者组成，其中227名(56%)接受了氧气补充治疗。接受补充氧气的患者1年全因死亡率显著更高，校正后的风险比(HR)为1.52(1.09-2.1，p值=0.013)。更高水平的氧气补充与增加的死亡率相关。

结论

超过一半的急性心力衰竭患者在急诊科入院时接受了氧气补充治疗。入院时的氧气补充与急性心力衰竭患者较高的死亡率显著相关。

缩略语列表

AHF：急性心力衰竭

HF：心力衰竭

ED：急诊科

SpO₂：外周血氧饱和度

PaO₂：动脉血氧分压

ICU：重症监护室

L/min：升/分钟

Pro-BNP：前脑钠肽

suPAR：可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体

EHR：电子健康记录

NEWS：国家早期预警评分

SD：标准差

IQR：四分位间距

LVEF：左心室射血分数

COPD：慢性阻塞性肺疾病

AF：心房颤动

CRP：C反应蛋白

HR：风险比

FiO₂：吸入氧浓度

RCT：随机对照试验

AMI：急性心肌梗死

ROS：活性氧

背景

急性心力衰竭(AHF)被定义为心力衰竭症状的恶化或快速发作，导致住院治疗[1]。AHF是常见的入院原因，在美国每年约导致一百万次住院[2]。AHF与不良预后相关，确诊入院的患者中有三分之一在一个月内再次入院或死亡[3]。

补充氧气治疗通常给予急诊科(ED)入院的低氧患者，即使在没有动脉低氧血症的情况下也经常开始[4]。在正常血氧患者中开始补充氧气治疗的理由包括缓解症状或潜在增加心肌氧输送[4,5,6]。在AHF中，如果外周血氧饱和度(SpO₂)低于90%或动脉血氧分压(PaO₂)低于60 mmHg（8 kPa），则推荐将氧气补充治疗作为初始治疗的一部分[1]。

AHF患者由于低SpO₂水平而需要氧气补充，可能是由于多种因素导致，包括由于肺毛细血管压力增加导致液体渗漏到间质空间和肺泡中，从而增加扩散距离而导致的气体交换受损。此外，心输出量也减少[7,8]。呼吸系统合并症，如病毒感染、肺炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)，可能进一步导致低氧血症和对氧气补充的需求[9]。

AHF中持续高死亡率和高发病率突显了识别与该人群临床结果相关的关键高风险特征的重要性。入院时使用氧气补充可能代表疾病严重程度和发病率的简单临床标志。

目的

我们的目标是评估急性心力衰竭患者入院时氧气补充的流行情况。此外，评估氧气补充与临床结局之间的关联。

方法

研究设计和人群

在这项前瞻性队列研究中，我们连续纳入了2020年3月10日至2022年3月31日期间在丹麦一家大型大学医院急诊科入院的所有非创伤性成人（≥18岁）患者。由于患者是在COVID-19大流行期间入组的，所有患者都通过即时检测进行了COVID-19检测。患者根据负责医师的指示进行治疗。临床数据在入组完成后从电子健康记录(EHR)转移到科学数据库REDCap（美国田纳西州纳什维尔REDCap联盟）。EHR包含所有住院医疗记录以及药物处方和死亡数据。

通过经过培训的心脏病专家的病历审查确定AHF患者。评估包括患者的临床表现、病史和充血体征。充血通过系统性发现（如外周水肿、S3奔马律、啰音）、胸部影像学（胸部X光或肺部超声）以及（如有可用）超声心动图数据和利钠肽生物标志物进行评估。在诊断不确定的情况下，最终分类由全体研究者通过电话会议确定。此外，纳入了入院诊断为"肺水肿"以及满足以下标准的患者：(1) 氧气补充需求超过1升/分钟(L/min)；(2) 入院时前脑钠肽(pro-BNP)大于150 pmol/L；(3) 入院后24小时内给予静脉呋塞米。

氧气补充定义为入院第一小时内氧气供应中位值> 0 L/min。如果第一小时内没有记录生命体征，则根据有氧气供应记录的第一个生命体征值定义氧气补充。队列根据入院时是否使用氧气补充分为两组。随访延长至1年，最短60天，截止至2022年6月1日。

急诊科氧气治疗

当氧气流量低于5 L/min时，通过无湿化的鼻导管常规给予氧气补充；当氧气流量高于5 L/min时，通过带侧孔的面罩或湿化鼻导管给予。根据国家早期预警评分(NEWS)算法[10]，在不同时间间隔通过手指脉搏血氧仪监测SpO₂。最关键的患者放置在中央监测下，进行连续SpO₂测量。如果SpO₂在无高碳酸血症风险患者中低于94%，或在有高碳酸血症风险患者中低于88%，通常开始氧气补充治疗。目标饱和度在这些两组中分别为96%和90%。

伦理

该研究获得了丹麦数据保护机构（记录编号P-2020-513）和患者安全管理局（记录编号31-1521-319）的批准，允许出于研究目的使用匿名数据而无需知情同意。患者接受标准临床护理，研究不会导致治疗延迟。

结局

主要结局是接受和不接受氧气补充的急性心力衰竭患者的1年全因死亡率。次要结局包括住院时间、入住ICU、索引住院期间的插管以及一年内的再入院。

统计分析

正态分布变量以均值±标准差(SD)表示，而非正态分布变量以中位数（四分位距(IQR)）表示。分类数据以数量(n)和百分比(%)表示。使用Fisher精确检验或卡方检验比较分类数据，视情况而定。连续变量检验正态性，正态分布时使用非配对t检验分析，非正态分布时使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验。

使用多变量Cox回归模型检验氧气补充与1年全因死亡率之间的关联，并以95%置信区间的危险比(HRs)表示。分析针对年龄、性别、BMI、左心室射血分数(LVEF)、C反应蛋白(CRP)以及包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心房颤动(AF)、心力衰竭和COVID-19在内的合并症进行了调整。我们选择这些协变量，以反映疾病严重程度以及可能导致氧气治疗的潜在合并疾病。通过检查log-log生存曲线的平行性以及检查每个协变量的缩放Schoenfeld残差并测试残差与时间之间是否存在非零关联，评估比例风险假设。制作Kaplan-Meier生存曲线以说明粗死亡率。作为敏感性分析，我们拟合了排除COVID-19患者的Cox回归模型，并按COPD分层。

使用R软件4.3.0版本进行统计分析和图表。所有检验均为双侧，统计显著性定义为p < 0.05。

结果

在筛查的10,027名患者中；6,290名患者被纳入（见图1了解排除标准）。我们确定了408名(6.5%)急性心力衰竭患者，纳入最终队列（图1）。263名(64%)通过病历审查确定，15名(4%)通过入院诊断确定。其中，227名(56%)在入院时接受补充氧气，其中25名患者在第一小时内没有氧气补充记录，因此使用第一个注册记录。患者年龄为75±12岁，44%为女性。根据氧气补充情况的基线特征列于表1。基线临床特征和病史在两组间总体相当。然而，未接受氧气补充的患者中心力衰竭的患病率高于接受氧气补充的患者（65.7%对50.2%），而COPD在接受氧气补充的患者中更为普遍（32.6%对19.9%）。见补充图I了解氧气补充、SpO₂水平和FiO₂/SpO₂比率的分布。

氧气补充与死亡率：

在入院时接受氧气补充的患者中，89名(45%)在一年内死亡，而未接受氧气补充的患者中为49名(29%)（log-rank p值=0.003）。在比较接受氧气补充与未接受氧气补充患者的单变量模型中，死亡率的HR为1.6(1.2-2.2，p值=0.003)。校正后的HR为1.52(1.09-2.1，p值=0.013)。当将氧气补充作为连续变量分析时，每升/分钟氧气的死亡率HR为1.04(95% CI 1.0-1.1)，p值< 0.001。在多变量模型中，接受氧气补充的患者与未接受氧气补充的患者相比，每升/分钟氧气的校正HR为1.05(1.02-1.1，p值< 0.001)，见补充表I。在敏感性分析中，结果保持统计学显著，见补充表II。

图2b显示根据氧气补充水平分层的急性心力衰竭患者的死亡率增加。图3展示了不同氧气水平下1年全因死亡风险。

在逻辑回归模型中，只有CRP水平和COPD病史与氧气补充相关，见补充表III。

次要临床终点

氧气补充与住院时间显著延长相关（中位数6天(4-11)对5天(2-9)，p值=0.002），但再入院率较低（中位数1天(0-3)对2天(1-4)，p值=0.03）。

此外，氧气补充与ICU入住率和插管率的非显著增加相关（表2）。

讨论

在这项前瞻性队列研究中，急性心力衰竭患者在入院时氧气补充的流行率为55%。氧气补充与更高的死亡率、更高的插管率、更高的ICU入住率和更长的索引住院时间相关，但与再入院率无显著关联。这些发现可能反映疾病严重程度、合并症、低氧血症或其他残余混杂因素。

入院时氧气补充与死亡率增加相关

我们发现入院时给予氧气补充与急性心力衰竭患者更高的死亡率相关。Yue Yu等人研究了入院SpO₂水平与急性心肌梗死(AMI)患者住院期间全因死亡率之间的关系[11]。他们发现U型关系，最佳SpO₂范围为94-96%，SpO₂超过96%的患者死亡率增加[11]。与我们的发现相反，他们未发现氧气治疗与更高死亡率之间的关联[11]。

氧气补充很可能是严重疾病的替代标志物，而非直接因果因素，这由我们发现接受氧气补充的患者合并症增加所支持。在我们的模型中，CRP水平与死亡率独立相关，这可能归因于感染和/或炎症。此外，只有CRP和已知COPD与氧气补充相关，表明氧气需求可能反映合并感染和合并症的存在，而非仅反映AHF的严重程度。这也由氧气补充与LVEF以及先前心力衰竭诊断之间缺乏关联所支持。

急性情况下氧气治疗的现有证据

在不存在低氧血症的情况下进行氧气治疗已在多个患者群体中受到质疑，结果各异或中性[12,13,14,15,16,17]。在一项涉及心脏骤停昏迷幸存者的随机对照试验(RCT)中，限制性或宽松性氧合策略之间的死亡率没有差异[18]。

同样，在急性冠脉综合征中，Sepehrvand等人包括四项RCTs（n=871）的荟萃分析未发现死亡率差异[4]。这与Cabello等人包括三项RCTs（n=430）的先前荟萃分析不符[19]。2017年，一项基于注册的RCT结果（DETO2X-AMI试验，6,629名患者）发表，1年死亡率无显著差异[14]。

在Sepehrvand等人进行的一项小型随机临床试验中，比较了住院AHF患者高(≥96%)和低(90-92%)氧饱和度目标，未观察到主要或次要结局的差异[20]。据我们所知，目前没有其他关于AHF氧气治疗的RCTs。

氧气的生理效应

氧气在体内有不同的作用。氧气是大脑和冠状动脉中的血管收缩剂，可使冠状血流量减少8-30%[4]。在大脑中，血流量减少可能增加通气驱动，潜在加重呼吸困难。

在全身血管中，氧气是血管收缩剂，可增加血压和后负荷，这可能通过Frank-Starling机制加重AHF。在两项分别评估慢性心力衰竭(n=13)和AHF(n=10)的小型研究中[16,17]，高氧血症与心输出量和每搏输出量减少相关。高氧血症还促进活性氧(ROS)的产生，可能导致细胞损伤，包括[4]心肌细胞损伤，从而损害心肌收缩力。在肺循环中，氧气作为血管扩张剂，可能改善通气-灌注，增加氧合[21,22]。理论上，这对AHF可能有益。

在Yu等人进行的一项倾向评分匹配观察性研究中，涉及入ICU的正常血氧患者，氧气治疗暴露与更高死亡率无关，但与ICU住院时间延长相关[23]。在图1B中，我们显示许多AHF患者接受的氧气治疗水平高于95%。由于我们没有氧气治疗前的SpO₂水平，无法根据指南[1]判断氧气治疗是否适当。

未来影响

补充氧气治疗是AHF的推荐治疗策略，尽管证据有限[1]。我们的发现表明，当AHF患者接受氧气补充时，我们应谨慎，因为这可能由合并肺部疾病和感染引起。高氧血症和低氧血症都可能有害，在获得评估AHF不同氧合目标的随机对照试验证据之前，如果不存在低氧血症，我们应谨慎应用补充氧气治疗。

局限性

本研究有多个局限性。首先，这是一项观察性队列研究，因此无法得出因果推断，即使在多变量回归模型中进行了调整，我们也无法消除残余混杂。该研究无法确定氧气治疗对个别患者是否适当、不必要或有害。氧气补充是动态的，根据临床判断和外周灌注而变化。此外，氧气治疗也是AHF预定义标准之一，与升高的pro-BNP和呋塞米使用结合，这可能导致流行率和结局关联的偏倚。我们的暴露分类基于短时间框架。AHF通过训练有素的心脏病专家的病历审查或预定义标准定义，可能导致误分类。缺乏完整的利钠肽数据和心力衰竭持续时间信息限制了我们充分调整客观心力衰竭严重程度的能力。此外，该研究在COVID-19大流行期间在单一中心进行，限制了对其他环境和时间段的普遍适用性。

结论

急诊科中的补充氧气治疗经常给予，与急性心力衰竭患者死亡率增加独立相关。更高的氧气流量与更高的死亡率相关。这些发现强调，氧气可作为疾病严重程度的标志物，可能有直接伤害，需要在随机试验中确认。

数据可用性

本研究支持的研究数据可根据合理请求从通讯作者Ida Arentz Taraldsen处获取。

资金支持

Ida Arentz Taraldsen在本项目期间的薪资由Gangstedfonden研究基金资助，资助编号A43194，以及Novo Nordisk Foundation资助，资助编号0079241，以及丹麦心血管学院的资助，该学院由Novo Nordisk Foundation资助，资助编号NNF20SA0067242和丹麦心脏基金会提供。