重新思考基于靶点的药物发现：挑战、创新与下一波S型曲线
药物发现长期依赖两种核心策略：基于靶点的药物发现（TBDD）和表型筛选。重组技术与基因组学开启了现代TBDD的大门，使研究人员能够识别疾病相关的关键基因，并对大型化合物库进行分子靶点筛选。随着人类基因组测序逐步完成，潜在靶点数量迅速增长，推动了靶点导向方法的发展。这种趋势也反映在监管成果中。例如，1999年至2013年间，美国食品药品监督管理局批准的首创新药中，69%（40%为小分子药物，29%为生物制剂）源于靶点发现。
然而，随着该方法广泛应用，其局限性日益凸显。许多早期前景看好的药物研发项目在后期开发中遭遇失败。一项涵盖150年逾3万项研究的系统综述发现，仅约9%获批的小分子药物真正通过靶点方法发现，且其中许多药物的治疗效果实际依赖于脱靶机制。
到2000年代中期，资深药物研发领导者开始质疑行业向靶点驱动策略的转变是否引入了新瓶颈。拥有数十年制药研究经验的戴维·布朗博士（曾在多家顶级制药公司任职）基于S型曲线理论指出，2007年靶点发现在经历初期快速进展后已进入生产力平台期。正如当时一位行业经理所观察："过去十年，制药业生产力持续下滑，一个显著现象是这种下滑恰与TBDD的引入同步发生。"
本文剖析影响TBDD的持续挑战，并阐明新技术与跨学科方法如何应对这些难题。
靶点验证的持久挑战
即使有坚实机制支撑的靶点，在进入患者阶段后也可能失败。该领域过度聚焦于选择单一靶点治疗疾病，而人体生物学远为复杂。作用于单靶点的药物往往无法捕捉这种复杂性。重组系统进一步限制了可靠性：它们无法真实反映人体生理机能，因此在细胞实验或模式生物中表现良好的靶点可能无法有效转化。这种临床前承诺与真实治疗效果之间的鸿沟——即"死亡之谷"——仍是药物发现的主要瓶颈。
布朗指出："1990年代，随着基因组数据日益普及，制药公司几乎完全转向靶点方法，放弃了大部分表型研究。这一豪赌仅部分奏效，回顾来看，更平衡的方法本可为行业带来更高产率。"他补充道："多数药物作用于多个靶点，因此优化单一靶点无疑降低了突破性发明的速率。许多针对单一靶点优化的药物在投入多年努力和巨额资金后，最终在临床试验中失败。"
布朗数十年的经验表明，人为偏见在靶点选择中扮演重要角色，常导致下游失败。而行业往往聚焦相同靶点。人工智能（AI）则提供了减少偏见的新途径。"我们可以让数据指引我们找到正确的靶点（复数）和分子。我最新研发的治疗神经纤维瘤病1型肿瘤药物HLX-1502正源于此方法，目前在美国进行2a期临床试验。我们甚至可以让数据为我们设计分子，"他说。
TBDD风险可 broadly 分为两类："验证风险"反映调节靶点能否产生有效治疗效果的不确定性；"技术风险"则涉及在人体中安全抵达、结合并调节特定靶点的实际挑战。两类风险均可使研发管线在后期脱轨。伦敦大学学院药物发现讲师瑞秋·迪克曼博士指出其面临的关键问题："在肽类发现中，挑战主要在于配方/递送和稳定性。尽管肽库技术（如噬菌体展示和mRNA展示）现可快速找到对靶点具有高亲和力（低nM或pM）的配体，但所识别肽类是否具备足够'药物特性'以抵达靶组织或维持足够半衰期仍具挑战。"
稳健验证对"压力测试"靶点至关重要，避免在推进化合物时投入过多时间与资金。她强调："使用工具化合物证明靶点调节对相关生物标志物和药理学产生预期效果（无论体外或体内），能进一步确认靶点的可成药性。"其团队正开发针对感染及其他疾病的肽类药物，特别是由抗生素耐药性引发的疾病。他们通过固相化学合成复杂环肽并设计类似物，再利用核磁共振（NMR）光谱和多种生物物理工具探索其结构与机制。
基于靶点药物发现中的新兴工具与模式
近期，具有重塑领域潜力的新工具与方法不断涌现。例如在肽类发现中，库技术进步与理性化学修饰正帮助研究人员克服稳定性和组织递送挑战。同时，计算方法实现候选分子的快速计算机模拟筛选与优化，大幅缩减时间与成本。
西奈山伊坎医学院药理科学教授阿夫纳·舍勒辛格博士领导的实验室，致力于通过计算化学与AI研究疾病通路以简化药物发现。他阐释了AI的变革力量："传统药物化学通过人工迭代优化探索化学空间——这一过程通常缓慢且高度依赖人类直觉。AI与专家驱动洞察结合后，能显著加速并扩展该过程。我们中心常规使用基于深度学习的方法解决生物学问题，例如在分子对接和主动学习中，利用AI模型指导筛选含数十亿可合成化合物的虚拟库，模型随每次迭代持续优化。"
通过整合患者源性多组学数据集、基于网络的AI模型和结构导向设计，其团队现可识别既具遗传关联性又具可成药性的疾病相关靶点："应用这些方法，我们已为各类中枢神经系统疾病和癌症识别新型靶点，并运用AI驱动药物发现与结构生物学开发出前景良好的工具化合物。"
"由于我们聚焦临床前阶段而非直接推进化合物进入临床，因此优先开发高质量工具化合物，以在疾病相关模型中严格验证靶点功能。这有助于早期降低生物学风险，支持下游治疗投资，"他补充道。舍勒辛格表示："AI实现了靶点识别、分子建模与实验验证间的快速迭代反馈循环，将靶点发现至命中优化的时间线大幅缩短——此前这是缓慢且资源密集型过程。"
尽管该方法能提升信心并识别最具前景的靶点，但需注意它并未完全克服单靶点方法的固有局限。必须牢记疾病复杂性：多重靶点与因素常影响药物的疗效与安全性。提升TBDD成功率需摒弃单靶点思维——过度聚焦单一基因或蛋白质并无助益。
迈向下一波S型曲线：重新思考药物发现生产力
运用布朗的S型曲线框架，可反思生产力并预测药物发现的下一阶段。从表型向靶点方法转变后的初期性能激增最终陷入平台期，部分原因在于行业在技术尚未完全成熟时便急于采用。
"靶点策略在1980年代液相色谱技术发明后开始规模化可行，该技术极大加速了适用于药物测试的高纯度生化物质分离（早期采用者阶段）。1990年代基因组数据涌现时（早期大众阶段）进一步加速。而衰退期自2000年代中后期已伴随我们。彼时我们便需要新方法，却不得不等待至今，"布朗解释道。因此，第二与第三波S型曲线间存在近一代人的断层。
S型曲线的时机与其形态同样关键："关键在于任何行业都需要新S型曲线在旧曲线顶部生产力递减（衰退模式）前或恰当时启动。若两曲线间存在断层，行业将陷入困境；其生产力将停滞。不幸的是，制药/生物技术行业正经历此困境。"
图2展示的三波药物发现生产力浪潮动态印证了这一点。布朗亲历全部三个阶段："在我50余年研发新药的职业生涯中，目睹了三波浪潮：两波完整S型曲线和第三波进行中——现处于平台诱导期尾声并开始回报。但第二与第三波间存在断层。正如第一波在1980年代末结束，第二波约在2010年陷入平台。我们需要新第三波进入回报模式，但它实际仅处于第三S型曲线基线中段，介于'创新者'与'早期采用者'阶段之间。"
布朗现认为领域正超越第三S型曲线的早期采用阶段（图2最终绿色数据点），进入增长/回报期。借此，我们将能弥补第二S型曲线末期（第二橙色数据点）的平台与衰退。这一转变亦带来方法论革新。
布朗强调多药物发现方法的共存与重新整合是新波浪潮的关键："第一波表型药物发现 largely 被第二波TBDD取代，而今第三波AI驱动多组学方法正登场。实际上，若适当运用，所有三种方法皆有其价值。"
迪克曼与舍勒辛格均认识到药物发现正进入重大变革期。迪克曼指出："新治疗模式尤为重要——当我们尝试为日益复杂的疾病（如神经退行性疾病、癌症）开发疗法时，需要新模式来有效调节靶点。"
"AI正通过实现系统级靶向和快速迭代，推动药物发现的范式转变。我们现已能识别不仅是个体靶点，还包括特定疾病状态、细胞环境或基因定义患者亚群所独有的情境特异性脆弱点，"舍勒辛格表示。布朗认为，利用多组学数据的AI/机器学习至关重要："这是我们改善近几十年糟糕记录的最佳机会——此前多数临床前和临床项目在多年工作与巨额投入后失败，且常因药物发现最初步骤选择的单一靶点所致。"
学术界、初创企业与产业界的协作
当领域努力克服TBDD长期瓶颈并推动下一S型曲线进入回报期时，协作变得更为重要。学术研究人员通常有自由承担高风险项目并探索新机制，而产业专业人士则带来临床开发专长和应对监管要求的经验。
然而，当前创新的关键驱动力是技术生物初创企业。这些常获风险资本大规模资助的公司，正引领药物发现新工具、新模式与新方法的开发，弥合早期研究与后期产业开发间的鸿沟。
迪克曼强调了这种协同的价值："从学术视角看，与产业界在药物发现中协作极具价值，不仅因获得药物开发专长，更因它帮助聚焦研究方向——例如导向潜在商业可行的领域，从而最终使患者受益。"舍勒辛格补充道，这些伙伴关系通过培训路径得到加强："我们许多博士生和博士后通过初创企业或产业实习获得转化AI与药物发现经验，创建了行业间人才与知识的长期双向流动。"
结论
化学生物学、结构方法、多组学与AI驱动建模的进步正重塑研究人员识别与验证靶点的方式。新治疗模式（特别是肽类和靶向蛋白质降解）正拓展"可成药性"的范畴。同时，设计前建立更强生物学证据的重视度提升，有助于减少后期开发中可避免的失败。
期望这些工具与经验能转化为更持续的有效新药流，尤其针对复杂疾病。"综合运用这些方法[AI与多组学]提供了衔接化学与生物学、消除人为偏见并让数据揭示有效方案的药物发现替代路径。这就是未来，第三波浪潮，第三条S型曲线，"布朗总结道。
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