新型偏头痛药物即将问世 - 创新药物

偏头痛新药的迫切需求

"偏头痛（migraine）一词源自希腊语'hemicrania'，意为'半边头'——完美地描述了患者通常在一侧感受到的搏动性头痛（1）。尽管原因尚不明确，但女性患偏头痛的可能性是男性的三倍，一些估计表明，近五分之一的女性受到这种痛苦的神经系统疾病的影响（2,3）。除了搏动性疼痛外，症状还包括恶心、呕吐、头晕和视力问题。发作可能频繁到每周数次——严重限制生活质量。

'这是一种影响年轻人的疾病，他们正值生命中的黄金时期，可以工作和组建家庭，但它影响了所有这些方面，'梅德斯塔乔治城大学医院（MedStar Georgetown University Hospital）的神经科医生和头痛专家杰西卡·艾拉尼（Jessica Ailani）说。'女性因为这种疾病而决定不生孩子。'

艾拉尼在治疗了许多'往往得不到良好治疗或被忽视，或者很多时候被告知这只是因为你的激素问题，对此一无所知'的年轻女性后，选择专门研究这一领域。尽管月经周期中雌激素和催乳素等激素的变化被认为起着一定作用，但医生和科学家仍然不太了解为什么偏头痛对女性的影响不成比例。他们也不完全了解导致偏头痛疼痛的机制。

'人们认为偏头痛以某种方式始于大脑。没有人确切知道从哪里开始，'哈佛医学院（Harvard Medical School）贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的神经科学家丹·利维（Dan Levy）说，并补充说证据表明偏头痛发作的起源始于下丘脑或脑干。'如何从那里产生疼痛尚不清楚，'他说。利维实验室和其他人的研究表明，覆盖大脑的三层膜——脑膜，参与疼痛感觉，最近的发现指出了脑脊液在激活三叉神经中的神经元方面的作用，这些神经元在大脑和面部之间来回传递信号（4,5）。

即使没有完全理解，最近的治疗对一些人来说已经成功甚至改变了生活。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了安进公司（Amgen）的单克隆抗体Aimovig，作为一类新的抗降钙素基因相关肽（CGRP）药物中的第一个药物，旨在预防和治疗偏头痛。这些药物通过阻断导致血管舒张的CGRP神经肽起作用。三叉神经中的神经元将这些肽释放到脑膜中的血管上，其他感觉神经将它们释放到大脑外部的周围神经系统（6）。CGRP抑制剂已将约一半接受治疗的患者的发作次数减少。然而，大约20%至30%的偏头痛患者根本没有从CGRP抑制剂中得到缓解。对于这些无反应者，仍然迫切需要新的药物。

作为治疗偏头痛患者的临床医生，杰西卡·艾拉尼希望像灵北制药（Lundbeck Therapeutics）的PACAP抑制剂这样的新药能尽快到达患者手中。

理解新型偏头痛药物背后的科学

2019年，卢特曼和他的灵北制药（Lundbeck Therapeutics）同事收购了一家名为Alder生物制药公司（Alder BioPharmaceuticals）的企业。除了将eptinezumab开发成后来获得FDA批准的CGRP抑制剂Vyepti外，Alder生物制药公司还在其产品组合中拥有一种PACAP抑制剂。"这是我们非常有目的性的收购，"卢特曼说。"我们知道[靶向PACAP]是一种有趣的新作用机制。……我们从这次收购中获得了该分子，当时处于临床前阶段，然后我们决定将其推进到人体试验并向前发展。"

但卢特曼表示，有理由担心他们的新PACAP抑制剂可能无效。2020年，安进公司（Amgen）测试了一种单克隆抗体，该抗体试图通过靶向PACAP 1型（PAC1）受体来阻断PACAP活性，发现它对预防偏头痛没有给患者带来任何益处（7）。"有一点紧张。我们这里有什么？我们真的应该[继续]这个吗？"卢特曼说。然而，他仍然抱有希望，因为他知道他们的PACAP抑制剂抗体具有不同的作用机制。Lu AG09222不是与PAC1受体本身结合来阻断PACAP活性，而是附着在PACAP配体上，然后抑制它与调节血管舒张和各种其他稳态过程的三个受体结合：PAC1受体以及血管活性肽1（VPAC1）和2（VPAC2）受体。通过阻断PACAP对其结合的全部三个受体的信号传导，"我们的效果更好、更广泛，"卢特曼说。

这三个受体不仅在神经元中表达，也在大脑外部的平滑肌细胞中表达。由于PACAP抑制剂是一种单克隆抗体，只有一小部分能穿过血脑屏障到达大脑。这意味着PACAP和CGRP抑制剂主要靶向外周细胞，以阻断导致偏头痛疼痛的疼痛信号通路。偏头痛疼痛是来自中枢神经系统还是周围神经系统仍然是一个争论激烈的话题，尽管越来越多的研究表明它来自这两个来源（8）。

现在的大问题是PACAP抑制剂是否能够帮助对CGRP抑制剂反应不佳或完全没有反应的患者。灵北制药的研究人员目前还无法回答这个问题。到目前为止，他们的2a期HOPE试验结果显示，PACAP耐受性良好，与安慰剂相比，平均减少了约两天的偏头痛天数（9）。该试验使用了静脉给药，他们现在计划测试皮下给药，以在进入更大规模的3期试验之前，在2b期试验中确定适当的剂量。

"2004年是上一次新机制在偏头痛中起效的时候。所以，自有人证明某种东西起效以来已经20年了。在这里[我们]有一种新的生物学机制，似乎也起效了，"卢特曼说。

试验结果：新型偏头痛药物的前景

艾拉尼表示，在目前开发的所有治疗偏头痛的药物中，PACAP抑制剂显示出最大的希望。研究偏头痛和头痛背后机制的科学家们也对灵北制药（Lundbeck Therapeutics）的PACAP抑制剂通过研发管道并到达患者的潜力感到兴奋。"作为CGRP的替代品，我认为这已经足够令人兴奋，以及[与CGRP抑制剂]联合治疗的可能性，"圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的神经科学家曹玉清（Yu-Qing Cao）说。

艾拉尼同意，研究PACAP和CGRP抑制剂的联合是否能为对CGRP药物部分反应的患者提供更多缓解可能是值得的，但这需要一项研究联合安全性的临床试验。利维表示，联合使用可能不是一个好主意。"单独去除CGRP是可以的，因为系统中存在一些冗余。所以，其他东西会让你控制血流和类似的事情。如果你从系统中去除两个——副作用，"他说。

无论联合治疗是否有效，曹和利维都强调，该领域投资更多研究进行基因谱型分析和生物标志物开发以确定每位患者的最佳治疗方案将是有帮助的。"偏头痛是如此异质，不可能有一种对每个人都有效的重磅药物，"曹说。"如果我们有一些预测能力，这真的很重要。……也许这个对CGRP更敏感，或者那个对PACAP更敏感，我认为这将减少大量的试错。"

在偏头痛药物开发方面，曹和利维都希望看到更多关于疾病背后机制的详细研究。特别是，他们都对研究神经-免疫相互作用以确定免疫反应可能如何导致偏头痛的方式感兴趣。"我们知道可能有一种炎症机制。我们不知道它是如何开始的，"利维说。

一旦科学家对触发偏头痛的大脑中发生的情况有了更全面的了解，曹希望未来的药物能够安全地渗透并直接作用于大脑中的神经元，而不仅仅是主要作用于周围神经系统。"在这一点上，我认为应该追求所有可能性，"她说。

治疗的未来：超越新型偏头痛药物

卢特曼希望灵北制药（Lundbeck Therapeutics）的PACAP抑制剂的结果将导致药物获得患者批准。"当你拥有一种新的、完全新颖且有效的药物时，这就是药物开发的皇冠上的宝石。不幸的是，在我们的业务中，这种情况并不经常发生，"他说。"你可以在制药行业度过一生，而没有参与过这样的新机制测试。"

2004年是上一次新机制在偏头痛中起效的时候。所以，自有人证明某种东西起效以来已经20年了。在这里[我们]有一种新的生物学机制，似乎也起效了。

— 约翰·卢特曼（Johan Luthman），灵北制药（Lundbeck Therapeutics）

卢特曼表示，灵北制药的团队不会止步于此。"我们不会仅仅满足于这个PACAP结果。……现在我们有更多的分子可以研究，我们正在积极追求这一点，"他说。"灵北是少数几家真正积极构建偏头痛研发组合的公司之一。"

但在新药被证明有效之前，尚未对CGRP抑制剂等已批准治疗产生反应的患者将不得不等待。"患者每天都在问我们，那些情况不好的人，下一个东西什么时候来？"艾拉尼说，并补充说，当这些患者看到他们的朋友或亲人对当前药物反应良好时，这可能会令人心碎。"对我们来说，在临床领域以及进行试验时，你真的希望这能起作用。"