摘要
血肿扩大是自发性脑内出血(ICH)后神经功能不良结局和死亡的一致预测因子。对其生物生理学的不完全理解限制了早期预防性干预。基于传输的形态测量法(TBM)是一种数学建模技术，使用具有物理意义的度量来量化和可视化人眼不易察觉的鉴别性图像特征。我们假设TBM能够发现初始非对比CT(NCCT)上血肿形态与血肿扩大之间的关系。本研究使用多中心国际虚拟卒中试验档案(VISTA-ICH)中170例具有时间序列NCCT数据的自发性ICH患者进行模型构建。其性能在来自种族/民族脑内出血差异(ERICH)研究的170例患者测试数据集上进行评估。从每个初次就诊NCCT血肿图像生成独特的基于传输的表征，以识别扩大的形态学特征。TBM识别出的主要血肿特征包括较大体积、密度异质性、形状不规则性和周边密度分布。这些特征与临床医生识别的血肿扩大特征一致，证实了血肿的形态学特征促进未来生长的假设。将这些特征纳入包含形态学、空间和临床信息的多变量模型，在测试数据集中对24小时血肿扩大风险的量化取得了0.71的AUROC。该模型优于现有临床医生方案和其他机器学习方法，表明TBM检测特征的精确度高于单纯视觉检查。这项临床前研究提出了一种定量可解释的方法，用于发现和可视化ICH患者NCCT上血肿扩大的生物标志物。由于TBM具有直接的物理意义，其对NCCT血肿特征的建模可以为血肿扩大机制提供假设。它未来可能作为临床风险分层工具应用。
引言
自发性脑内出血(ICH)发作后数小时内，血肿扩大会导致占位效应并对周围脑组织造成损伤（Rzepliński等，2022；Fisher，1971；Mayer等，2021）。它是可预防的神经功能不良结局和死亡的预测因子（Rzepliński等，2022；Fisher，1971，LoPresti等，2014）。血肿扩大的生物物理假设主要源自小规模病理学研究，在临床环境中尚未得到证实（Rzepliński等，2022；Fisher，1971）。尽管临床医生已独立描述了几个与血肿扩大相关的非对比CT(NCCT)特征（即漩涡征、混合征、岛屿征），但缺乏从NCCT分析血肿形态的定量方法（Kundu等，2018；Kundu等，2020；Kolouri等，2017；Huttner等，2022）。最近证明ICH手术清除获益的研究激励了新方法的出现，以实现早期检测血肿扩大并在未来ICH试验设计中减少干预时间（Naidech等，2022；Yogendrakumar等，2020；Wang等，2019；Shoamanesh等，2018）。理解NCCT上血肿形态变化与潜在扩大机制之间的关系，对识别预防性疗法至关重要（Mayer等，2021；Naidech等，2022；Yogendrakumar等，2020）。
临床医生命名的NCCT血肿扩大定性标志物已被纳入临床评分系统以预测血肿扩大。然而，它们使用主观标准导致评分变异性（Fisher，1971；Yogendrakumar等，2020；Kundu等，2020；Kolouri等，2017；Huttner等，2022）。此外，使用不同术语描述相似特征限制了我们对每个特征相对诊断价值的理解（Fisher，1971；Yogendrakumar等，2020；Kundu等，2020；Kolouri等，2017；Huttner等，2022）。用于NCCT放射学标志物识别的深度学习方法具有完全数据驱动和自动化的优点（Wang等，2019）。然而，它们也受限于缺乏可解释性，并且很少或根本不考虑提供其使用科学依据所需的生物物理过程（Brott等，1997；Brouwers和Greenberg，2013）。显然需要开发一种定量可解释的NCCT放射学标志物识别方法，以改善对血肿扩大的理解。
基于传输的形态测量法(TBM)是一种定量建模技术，可生成图像中全部信息内容的三维表征（Kundu等，2018；Kundu等，2020）。TBM涵盖了协议中使用的既定图像特征，同时考虑了人眼不易察觉的特征（Kundu等，2018）。模型反演允许可视化鉴别性形态和空间信息（Kolouri等，2017）。在这项对分割时间序列NCCT血肿图像的临床前研究中，我们假设基于传输的形态测量法(TBM)能够发现NCCT形态测量特征与血肿扩大之间的关系（Morotti等，2019；Morotti等，2020；Lv等，2021；Wang等，2015）。来自多中心虚拟卒中试验档案(VISTA-ICH)的ICH部分的数据用于推导模型，种族/民族脑内出血差异(ERICH)研究用于外部验证（Basu等，2014；Hemphill，2019；Morotti等，2018）。我们证明：(1)TBM模型回归可以量化NCCT血肿形态的变化以估计扩大风险，(2)TBM模型反演允许可视化扩大的NCCT特征以形成其生物物理机制的假设，(3)由此产生的对未来扩大的预测模型可以优于传统的临床医生方案和机器学习方法。TBM工作流程和所提出分析方法的概述如图1所示。
结果
数据集组成
VISTA资料库中265例具有可用初次就诊NCCT扫描的自发性ICH患者中，95例被排除（26例因DICOM文件损坏/无法读取，3例因手术清除，9例因后颅窝位置，3例因无24±6小时间隔NCCT扫描，52例因初始ICH体积<7 mL）。剩余170例患者（平均(SD)年龄64.08(12.45)岁；37.6%(n=64)为女性）组成了模型推导（训练和内部验证）数据集。在推导数据集中，初次就诊时的平均(SD)和中位数[IQR]血肿体积分别为31.31(24.06)和25[14-39]mL。24±6小时时的平均(SD)和中位数[IQR]血肿体积分别为39.56(34.42)和28[14-54]mL。32.9%(n=56)的患者出现血肿扩大。在ERICH研究的3000例自发性ICH患者中，1066例符合纳入标准，并随机抽样生成170例患者的测试（外部验证）数据集，（平均(SD)年龄61.14(13.38)岁；29.2%(n=50)为女性），其中20.0%(n=34)为黑人，42.9%(n=73)为西班牙裔，35.3%(n=60)为白人。在测试数据集中，初次就诊时的平均(SD)和中位数[IQR]血肿体积分别为25.73(19.73)和21[11-33]mL。24±6小时时的平均(SD)和中位数[IQR]血肿体积分别为31.59(24.24)和26[12-43]mL。32.9%(n=56)的患者出现血肿扩大。推导和测试数据集患者选择过程的流程图如图2-图补充1所示。推导和测试数据集中扩大组与无扩大组之间基线人口统计学和临床特征的比较见表1。
数据预处理
NCCT预处理和分割结果如图2A-I所示。原生NCCT分割血肿图像的比较未显示扩大组（图2J）和无扩大组（图2K）之间视觉上可辨别差异。用于线性最优传输框架优化的内在平均模板I₀μ在原生和位置调整数据集中如图2-图补充2所示。
TBM模型回归量化24小时血肿增长
在推导数据集的内部验证队列中，运输空间中最相关方向wcorr的相关系数(CC)在初次就诊血肿特征与24小时绝对血肿体积增长之间为0.191[0.184-0.198]，p<0.0001（仅TBM）。在将位置和临床信息纳入TBM模型后，相关系数提高到0.278[0.271-0.285]；p<0.0001（图3-图补充1）。初步血肿增长预测模型的逐步优化结果见图3-图补充1和2。在测试数据集中评估时，调整位置和临床信息的最终TBM模型量化了从初次就诊血肿特征到24小时体积增长的相关系数为0.245；p=0.002（图3A）。
TBM预测24小时血肿扩大
在推导数据集的内部验证队列中，当投影到运输空间中最判别方向w₀时，扩大组和无扩大组的平均概率分布存在分离（p<0.0001；图4-图补充5A-D）。在w₀上训练的分类器预测扩大的平均受试者工作特征曲线下面积(AUROC)为0.643[0.640-0.648]（仅TBM）。当TBM模型中包含位置和临床信息时，AUROC提高到0.698[0.695-0.702]（图4-图补充6A和D）。临床信息和位置调整的TBM模型的平均准确率、敏感性和特异性分别为67.9%[67.6-68.2%]、51.0%[50.5-51.6%]和77.6%[77.3-77.9%]。初步扩大预测模型的逐步优化结果见图4-图补充1-4。
在测试数据集中评估时，最终的临床信息和位置调整的TBM模型在投影到w₀时，扩大组和无扩大组的平均概率分布之间实现了显著分离（p<0.0001；图4A）。这对应于区分扩大与无扩大的AUROC为0.705（图4B）。在测试数据集中，准确率、敏感性和特异性分别为70.0%、73.7%和63.8%。
TBM发现可解释的24小时血肿扩大和增长的NCCT特征
与原生NCCT分割血肿图像相比，TBM生成的图像发现了扩大组和无扩大组之间视觉上可辨别的差异。投影到w₀的血肿特征的逆变换如图4C和D所示，以沿w₀的像素强度分布的标准差(SD)为单位。区分扩大的可见特征包括较大体积、拉长形状、周边密度分布和密度异质性。
TBM生成的图像还发现了与增加的24小时血肿增长相关的NCCT特征的视觉可辨别变化。投影到wcorr的初次就诊血肿特征的逆变换如图3B和C所示，以沿wcorr的像素强度分布的标准差(SD)为单位。与更多增长相关的特征包括较大体积、周边密度分布和密度异质性。
为客观评估TBM生成的NCCT血肿扩大特征的重要性，我们从原生NCCT图像中测量了每个特征。在推导数据集中，血肿大小(p<0.0001)、密度异质性(p<0.0001)、拉长形状(p<0.0001)和周边密度分布(p<0.0001)在扩大组和无扩大组之间实现了平均概率分布的分离（图4-图补充5和6）。
然后，我们评估了从原生NCCT图像中TBM识别的每个NCCT血肿扩大特征的预测性能。在测试数据集中，预测24小时血肿扩大的AUROC为：血肿大小0.577，密度异质性0.578，拉长形状0.529，周边密度分布0.560。推导和测试数据集中TBM识别的NCCT图像特征预测24小时血肿扩大的AUROC曲线见图4-图补充7。临床信息和位置调整的TBM模型在推导和测试数据集中预测24小时血肿扩大方面均优于每个图像特征。
血肿位置独立影响血肿扩大
由于血肿位置信息提高了TBM模型的性能，我们评估了其对扩大的独立影响。在推导数据集的内部验证队列中，当投影到w₀时，扩大组和无扩大组之间的血肿位置的平均概率分布存在分离（p<0.0001；图5-图补充1C）。血肿位置区分扩大组和无扩大组的平均AUROC为0.600[0.597-0.603]（图5-图补充1A）。
TBM生成的图像发现了视觉上可辨别的区分扩大的血肿位置。在轴向、冠状和矢状平面中沿w₀的单位向量投影的逆变换显示，与更大扩大可能性相关的血肿朝向丘脑、内囊后肢和侧脑室房后部、下部和内侧定向（图5）。
TBM作为临床医生血肿扩大预测评分的替代方案
我们评估了现有临床医生血肿扩大预测评分在我们的数据集中的预测性能。在测试数据集中，预测24小时血肿扩大的AUROC为：BAT 0.643，BRAIN 0.652，HEAVN 0.565，HEP 0.569，10分评分0.602（图6）。推导数据集中TBM模型与临床医生评分在预测24小时血肿扩大和24小时血肿增长方面的比较见图6-图补充1和2。临床信息和位置调整的TBM模型在推导和测试数据集中预测24小时血肿扩大方面的性能均优于临床医生评分方法。
TBM作为血肿扩大预测的机器学习和深度学习方法的替代方案
使用推导数据集训练了替代的机器学习和深度学习方法用于血肿扩大预测，并评估了它们在测试数据集中的预测性能。在测试数据集中，预测24小时血肿扩大的AUROC为：K近邻0.511，支持向量机0.501，逻辑回归0.535，3D ResNet卷积神经网络0.557（图6-图补充3）。临床信息和位置调整的TBM模型在测试数据集中预测24小时血肿扩大方面的性能优于替代的机器学习和深度学习方法。
讨论
血肿扩大是自发性ICH后神经功能不良结局和死亡的一致预测因子（Naidech等，2022；Huttner等，2022；Morotti等，2021；Brott等，1997）。尽管早期检测血肿扩大对实施预防性疗法至关重要，但对其潜在生物生理过程的认识不足（Fisher，1971；Brouwers和Greenberg，2013）。这阻碍了有效可靠地检测有扩大风险患者的进展（Yogendrakumar等，2020）。在本研究中，我们开发了一种定量方法来研究NCCT血肿形态。我们的TBM框架发现了与扩大相关的血肿形态学变化，并通过模型反演具有可解释性。这种新方法发现了血肿扩大病理生理学的假设，并有望改善其临床预测。
我们将标准化的亨氏单位(HU)像素强度值视为血液密度的相对测量，并应用我们的基于传输的形态测量法(TBM)技术，将分割的NCCT血肿图像中每个像素的相对强度与模板进行建模（Morotti等，2019；Morotti等，2020；Lv等，2021；Wang等，2015）。因此，基于最优传输的血肿图像建模提供了对内在物理现象的洞察（Kolouri等，2017；Basu等，2014）。当将线性模型应用于生成的传输空间表征时，我们发现NCCT血肿形态变化与24小时血肿增长之间存在显著相关性。纳入临床变量和空间位置进一步提高了性能，导致预测血肿扩大的AUC为0.71。准确率、敏感性和特异性分别为70%、74%和64%。这些发现表明，TBM可以从NCCT图像特征中区分24小时血肿扩大。然而，未来验证研究应寻求确定理想的敏感性和特异性阈值，以有效评估模型在临床环境中的可转化性。
我们方法的一个优势是其可解释性。TBM的特征可视化提供了对血肿扩大过程的放射学洞察（Basu等，2014）。血肿扩大的传统生物学模型是"雪崩效应"，首次在1971年的病理学研究中观察到（Fisher，1971）。该模型描述了血肿周边邻近血管的二次机械剪切过程，导致连续出血。最近的一项病理学研究通过观察到血肿在血管周围空间扩展并从周围组织分离分支，导致二次出血，证实了这一机制（Rzepliński等，2022）。这些血肿扩大机制的假设尚未在大型实时患者样本中进行检验。当我们反演TBM模型以生成与扩大最相关的NCCT特征的可视化时，我们发现了在原生图像上视觉上不可辨别的扩大形态学特征。值得注意的是，我们观察到密度优先分布在扩大血肿的周边，这可能与周边循环血管的参与一致。密度异质性进一步表明，血肿从不同时期和位置的出血中扩展。
虽然受影响的位置可能具有促进扩大的特征结构性质，但关于有扩大倾向的位置的证据存在冲突（Hemphill，2019）。血肿位置尚未被纳入扩大预测评分的潜在修饰因子（Yogendrakumar等，2020；Brott等，1997；Morotti等，2018）。我们从血肿中心定义位置，发现它是显著独立的扩大预测因子，提高了TBM模型的性能。最区分扩大的位置朝向丘脑、内囊后肢和侧脑室房定向。这与血管周围空间的方向和血肿周围这些空间中血流产物传输的拟议病理机制相关，代表了血肿周围的最小阻力路径（Morotti等，2019）。这些发现强调了进一步研究NCCT图像特征与血肿扩大生物力学之间关系的重要性。
TBM识别的形状、大小和密度NCCT特征与临床医生先前描述的特征一致（Morotti等，2020；Lv等，2021）。这强调了我们的TBM模型与临床医生从NCCT解释ICH之间的相似性，证实了他们的假设，即血肿的形态学特征促进未来生长（Yogendrakumar等，2020；Morotti等，2020）。与基于临床医生的方法相比，TBM克服了定性排名固有的主观性，标准化了先前归因于相似图像特征的不同术语范围，并允许严重程度分级。当我们从原生图像数据中测量TBM识别的NCCT图像特征时，它们是扩大的统计学显著预测因子，但在测试数据集中每个特征的表现均逊于最终的TBM模型。同样，TBM在推导和测试数据集中预测24小时血肿扩大方面的表现优于既定的临床医生NCCT预测评分和新兴的机器学习模型（Morotti等，2018；Wang等，2015；Miyahara等，2018；Sakuta等，2018；Fu等，2019）。通过包含分割血肿图像中的所有信息，我们提出TBM比仅预指定特征检测具有更高的精确度和改进的泛化能力（Kolouri等，2016）。我们的发现应谨慎解释，因为TBM方法需要优化其预测准确性并在真实临床环境中验证，然后才能得出关于其实际效用的结论。在开发TBM时，我们的最终目标是生产一种完全自动化的血肿扩大预测工具。这可用于帮助临床医生早期识别可能从预防性手术和/或药物治疗中受益的患者。像缺血性卒中的RAPID-AI一样，TBM可能导致一种可靠高效的方法，用于选择及时干预的患者（Vagal等，2019；Ontario Health，2020）。
本研究必须承认几个局限性。尽管我们纳入了来自ICH临床试验的具有代表性多国患者，其标准化时间序列NCCT数据，但我们的模型推导队列受限于170例患者的小样本量和回顾性设计（Ali等，2012）。由于我们从ERICH队列研究中随机抽样了一个等规模的外部验证数据集，结果的泛化性受限于验证数据集中未考虑的潜在混杂因素。在得出关于TBM潜在临床效用的结论之前，未来验证研究应调查更大队列和/或匹配范式，以解决这一局限性。NCCT上有限的密度信息以及我们数据集中经历血肿扩大的患者数量较少可能影响了模型的预测强度（Kundu等，2018；Kundu等，2020；Miller等，2023）。因此，尽管进行了降维和外部验证，我们的模型仍存在过拟合风险。我们在外部验证数据集中的AUC为0.71，虽然优于替代的临床医生和机器学习方法，但表明中等预测性能，尚不足以用于临床应用。此外，替代机器学习方法在我们测试数据集中的表现不佳值得进一步调查潜在的抽样误差。所描述的机器学习方法可能未经过充分调整，以检查以其原生图像格式呈现的数据。在定义最佳模型之前，未来外部验证研究应考虑病例匹配患者抽样、与优化的机器和深度学习方法的比较、混杂因素的调整以及多种交叉验证重采样方法的考虑。血肿扩大人口统计学和临床预测因子的相对重要性以及将这些数据纳入预测建模的方法也值得在今后研究中进一步调查。由于我们的扩大定义未基于临床结局，我们期望未来研究调查NCCT血肿形态、血肿扩大和神经功能结局之间的关系。推导数据集使用了手动分割图像的输入，这可能耗时且不切实际。未来研究应继续利用正在验证的全自动血肿分割方法（Ironside等，2022；Ironside等，2019）。作为一项有前景的临床前研究，我们的TBM模型激励了利用整个ERICH数据集和在真实临床环境中进行前瞻性研究的额外外部验证研究。这些研究正在进行中，对于定义TBM的转化潜力和对患者结局的潜在影响至关重要。
结论
在这项临床前研究中，我们提出了一种定量可解释的方法，用于发现自发性脑内出血患者非对比CT(NCCT)上血肿扩大的标志物。基于传输的形态测量法从初次就诊NCCT扫描中区分了24小时血肿扩大的形态学特征。模型反演生成了模型发现特征的视觉解释。这种定量方法有望改善血肿扩大预测。其可解释性为血肿扩大病理生理学机制提供信息。
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