脑叶脑内出血患者中预防性抗癫痫药物的应用(PDF) Prophylactic Antiseizure Medication in Patients with Lobar Intracerebral Hemorrhage

摘要

背景：早期癫痫发作是急性脑内出血(ICH)后常见的并发症。我们测试了预防性抗癫痫药物是否与高风险ICH患者早期癫痫发作发生率降低相关这一假设。

方法：本研究涉及对前瞻性观察队列的回顾性分析，包括五个学术医疗中心，重点关注2006年至2023年间因自发性ICH入院的患者。我们评估了急性ICH的特征和抗癫痫药物的使用情况。在这个观察队列中，抗癫痫药物的使用由主治医生自行决定。我们重点关注了300名脑叶血肿位置的患者。年龄、血肿体积和性别被作为协变量纳入调整回归模型，以评估癫痫发作的发生。我们前瞻性地记录了抗癫痫药物的使用情况并确定了早期癫痫发作的发生。此外，我们进行了探索性分析，将高风险患者定义为具有脑叶血肿、年龄<65岁且血肿体积≥10 mL的患者。功能性结局通过事件发生后三个月的改良Rankin量表评分进行评估。

结果：中位年龄为72.0岁（四分位范围62.0-80.0岁），158名（53%）为女性。43名（14.3%）发生了早期癫痫发作。在未接受抗癫痫预防治疗的患者中，157名中有34名（21.6%）发生了早期癫痫发作，而在接受抗癫痫预防治疗的患者中，143名中有9名（6.3%）发生了早期癫痫发作。预防性抗癫痫药物与高风险早期癫痫发作患者早期癫痫发作发生率降低相关（调整后比值比0.25，95%置信区间0.11-0.54，P = 0.0005）。预防性药物使用与三个月随访时的改良Rankin量表评分之间没有关联。

结论：在对ICH后癫痫风险升高多中心队列患者的回顾性分析中，预防性抗癫痫药物与早期癫痫发作可能性降低相关。

关键词：急性脑内出血，预防性抗癫痫药物，早期癫痫发作

引言

急性脑内出血(ICH)——以脑组织出血为特征——常常导致严重的残疾或死亡。在ICH发作后的一周内，约10-25%的患者会发生早期癫痫发作。在某些情况下，这些早期癫痫发作可能与其他并发症相关，如脑疝、昏迷和随后的晚期癫痫发作。癫痫发作与残疾增加、死亡率上升以及健康相关生活质量下降有关。因此，预防早期癫痫发作成为改善ICH后预后的一个有吸引力的策略。然而，目前尚不清楚如何有效预防早期癫痫发作（例如，ICH症状发作后一周内）。

预防性抗癫痫药物是预防早期癫痫发作的潜在手段。以前，基于证据的指南建议对急性ICH患者使用预防性苯妥英。然而，随后的研究表明，与未接受预防治疗的患者相比，使用苯妥英的患者副作用更多、发热更常见且预后更差。此后，左乙拉西坦的使用变得更加普遍，且比苯妥英的副作用更少。尽管如此，预防性使用左乙拉西坦并非没有不良反应，当不加选择地使用时，它与随访时认知功能和健康相关生活质量测量值降低相关。最近的临床指南建议不要使用预防性抗癫痫药物，因为缺乏有效性的证据，同时存在不良的功能影响。这些建议基于涉及ICH患者和不同早期癫痫发作风险状况的研究。通过改进患者选择，对早期癫痫发作风险升高的特定患者有针对性地使用预防性抗癫痫药物，可能会更有可能证明其在癫痫预防方面的有效性。

预防早期癫痫发作需要选择具有高风险的适当患者群体，并评估该群体中预防措施的有效性。最近的研究提高了我们预测早期和晚期癫痫发作的能力，从而可以精确识别可能从预防性抗癫痫药物中受益的ICH患者。例如，CAVE评分基于以下因素预测晚期癫痫发作：皮质（脑叶）血肿位置(C)、年龄较小(<65岁)(A)、血肿体积较大(≥10 mL)(V)以及早期癫痫发作(ICH后一周内)(E)。关注C、A和V子评分可以提高对早期癫痫发作的预测。在这些风险因素中，脑叶血肿最能增加ICH后早期癫痫发作的可能性，并且在医生关于是否给予预防性抗癫痫药物的决策中起主要作用。因此，我们在此关注脑叶血肿。

临床试验和观察性研究都可能用于估计潜在的有效性。最近的一项前瞻性随机临床试验(PEACH)研究了预防性左乙拉西坦的有效性，表明在高度选择的患者群体中可能有潜在益处。然而，由于招募率低，该试验最终提前终止，导致其统计效力不足，无法估计有效性。这些招募挑战突显了临床试验在研究这一高度选择的患者群体方面的局限性，表明观察性研究可能为探索抗癫痫预防药物与早期癫痫发作发展之间的关联提供更好的框架。

在这项研究中，我们通过回顾性分析一项前瞻性观察性研究中因自发性ICH入院的患者，调查了这一关联。我们假设预防性抗癫痫药物与早期癫痫发作风险升高的患者早期癫痫发作可能性降低相关。

方法

患者

这是一项前瞻性整理队列的回顾性分析。在原始前瞻性观察性研究中，自发性ICH患者在入院时被前瞻性识别，以研究和预测血肿扩大。我们前瞻性地记录了人口统计学信息、病史、严重程度的标准化临床评估（例如，ICH评分，由年龄、血肿体积、位置和意识水平组成的综合评分）以及神经影像数据。癫痫发作如先前报道的那样被诊断，日期被前瞻性记录。我们将"早期癫痫发作"定义为自发性ICH入院后住院期间发生的癫痫发作（见结果部分）。将癫痫药物作为治疗或预防性使用的发生情况被前瞻性记录。

高风险患者的识别

本研究考虑了所有具有脑叶血肿的患者，这是早期癫痫发作最常被引用的风险因素。

数据收集

参与的研究点包括西北纪念医院（伊利诺伊州芝加哥北部，A.M.N.）、西北医学中央杜佩奇医院（伊利诺伊州温菲尔德，H.S.）、芝加哥大学医院（伊利诺伊州芝加哥南部，F.G.）、爱荷华大学（爱荷华州爱荷华城，B.F.）和休斯顿德克萨斯大学（德克萨斯州休斯顿，T.R.C.）。所有研究点使用相同的在线病例报告表格以确保一致性。我们前瞻性地记录了任何抗癫痫药物作为预防性或治疗性使用的剂量。在这个观察性队列中，抗癫痫药物的使用由主治医生自行决定，而非特定的研究方案。

脑电图监测

具有ICH且意识降低（例如，无法通过声音唤醒并遵循指令）的患者由脑电图专家根据主治医生的决定进行持续脑电图(EEG)监测。当认为进一步的亚临床癫痫发作可能性极低时，考虑停止EEG监测。

伦理批准

该提案获得了机构审查委员会(IRB)的批准。患者提供了数据获取的同意。如果患者因神经损伤无法同意，则请合法授权代表提供同意。如果患者死亡，IRB批准了豁免同意的入组。

结局评估

我们如先前所述获得了改良Rankin量表(mRS)的结局，使用经过验证的问卷。我们使用加强流行病学中观察性研究报告指南来报告观察性队列研究。

统计分析

连续数据（如年龄）以中位数表示，而分类数据以百分比表示。本研究对观察性研究数据的回顾性分析的主要目标集中在脑叶血肿位置作为用于识别早期癫痫发作风险升高患者的子集的风险因素上。我们评估了预防性使用与早期癫痫发作发生这一二元结局之间的关联。

进行了χ2独立性检验以评估分类变量之间的未调整关联。此外，我们进行了协变量调整的逻辑回归模型，以早期癫痫发作发生为二元结局，抗癫痫药物为感兴趣的自变量，控制性别、年龄和血肿体积。

进行了协变量调整的有序回归模型，以检查抗癫痫药物与ICH后三个月mRS评分(0-6)之间的关系。这些模型还控制了性别、年龄、血肿体积和癫痫状态。

统计分析由M.B.使用R v4/RStudio v1.4和标准包（base R, "dplyr"）进行。

结果

高风险人群选择

在原始前瞻性观察性研究的约900名患者中，我们选择了在ICH症状发作时通过神经影像识别出具有脑叶血肿的300名研究参与者。队列的人口统计学和ICH评分详见表1。143名患者接受了预防性抗癫痫药物，占具有脑叶血肿的患者的48%（见表2）。值得注意的是，尽管在此期间指南有所更新，但在2006-2023年的数据收集期间，接受预防治疗的患者比例相对稳定。

预防性药物与癫痫状态

43名（14.3%）患者发生了早期癫痫发作，其中2名（4.7%）表现为强直-阵挛性癫痫持续状态，11名（25.6%）表现为非惊厥性癫痫持续状态。

从ICH症状发作到首次癫痫发作的中位天数为1天（四分位范围0-2天）。除1名患者在第11天发生癫痫发作外，所有患者都在ICH症状发作后一周内经历了首次癫痫发作（表3）。

在协变量调整的逻辑回归模型中，使用预防性抗癫痫药物与癫痫发作风险降低有统计学显著关联，在控制性别作为生物变量以及年轻年龄（年龄<60岁）和大血肿体积（体积≥10 mL）的二元指标后（调整后比值比0.250，置信区间0.11-0.55，P = 0.0006）。在此模型中，年轻年龄（P = 0.10）或大血肿体积（P = 0.11）均未与早期癫痫发作的发生显著相关。值得注意的是，即使在调整癫痫状态后，三个月随访时预防性药物组之间的mRS评分没有统计学显著差异（协变量调整P值= 0.64）（图1）。

预防性药物与EEG监测

在300名具有脑叶血肿的患者中，136名患者（45.3%）接受了持续EEG监测。在这些被监测的患者中，73名（53.6%）接受了预防性抗癫痫药物。χ2独立性检验表明预防性药物与监测状态之间没有统计学显著关联（P = 0.07）。此外，预防性药物使用与EEG监测上检测到的非惊厥性癫痫发作之间没有统计学显著关联：在11名患有非惊厥性癫痫持续状态的患者中，5名（45.5%）接受了预防性抗癫痫药物。

队列中有17名患者有癫痫发作病史，3名患者有接受预防性治疗的记录。无论是否包括这些患者，结果都相似。

讨论和结论

在对ICH后早期癫痫发作风险升高患者（即具有脑叶血肿的患者）的前瞻性整理队列的回顾性分析中，我们发现预防性抗癫痫药物与较少的早期癫痫发作相关。这项观察性研究的结果表明，未来预防癫痫的研究可能会评估对风险升高的患者使用预防性抗癫痫药物，特别是通过血肿位置作为方便的入组标准。

虽然脑叶血肿位置有助于预测早期癫痫发作的高风险，但它仍然不够精确。该队列中的所有患者都有脑叶血肿位置，但未接受抗癫痫预防治疗的患者中只有约五分之一发生了早期癫痫发作。添加其他已知的风险因素，如年龄和血肿体积，并没有实质性地改变我们的结果。需要额外的方法来精确预测癫痫发作并选择接受预防性抗癫痫药物的患者。

预防性抗癫痫药物的最佳使用策略仍有争议。我们之前已经注意到抗癫痫药物的使用存在广泛差异，这与这种不确定性一致。未来的方案将需要最大限度地减少变异以估计潜在的有效性。

在本文中，我们计算了临床上检测到的癫痫发作（例如，神经重症监护室中观察到的典型临床癫痫发作）和EEG上检测到的癫痫发作。该队列中仅通过EEG检测到的亚临床癫痫发作率相对较低。目前尚不清楚预防性抗癫痫药物的潜在益处是否仅限于临床或亚临床癫痫发作。此外，由于本研究中几乎所有癫痫发作都在七天内发生，中位时间为两天，短期的抗癫痫预防可能是合理的。然而，目前尚不清楚对晚期（>7天）癫痫发作的影响。

这项工作存在一些局限性。预防性抗癫痫药物的使用是开放标签的，由主治医生自行决定。然而，没有证据表明临床医生比我们考虑到的风险因素更能预测癫痫发作。在适应性决策选择实验中，临床医生主要基于脑叶血肿位置来决定是否给予预防性抗癫痫药物，这是我们选择该标准作为筛查标准的原因之一。mRS评分不随预防性抗癫痫药物而变化。尽管抗癫痫药物的使用可能会导致因疲劳、认知障碍和情绪变化等副作用而导致生活质量下降，但mRS通常对这些领域不敏感。我们将注意力集中在早期癫痫发作上，因为早期癫痫发作对医院相关结局的影响。未来的研究需要评估预防早期癫痫发作是否会降低晚期癫痫发作和急性住院后的癫痫风险。晚期癫痫发作更难评估，因为它们需要患者评估和准确报告，而患者自我报告通常不准确。

这项工作的优势包括使用多中心数据，这表明这些数据在多个大都市地区具有可推广性。我们还前瞻性地识别了患者，使用了相同的病例报告表格进行协调，并前瞻性地评估了有效结局。结果与先前的报告一致，表明预防性抗癫痫药物可能预防高风险患者的癫痫发作。

总之，我们发现预防性抗癫痫药物与具有脑叶血肿位置的患者早期癫痫发作风险降低相关。未来的研究可能会集中在因脑叶血肿而癫痫发作风险升高的患者上，以确定预防性抗癫痫药物在风险升高患者中的有效性。

表格

表1 按抗癫痫药物(ASM)给药状态分层的受试者特征

n (%)；中位数[四分位范围]

• 受试者可能在入院前使用多种药物；百分比不会总和为100%

** 根据改良波士顿标准在住院期间疑似临床诊断

表2 脑叶ICH患者，按早期癫痫发作和预防性抗癫痫药物分层

预防性抗癫痫药物降低了经历早期癫痫发作的几率（卡方独立性检验p值=0.0003，协变量调整逻辑模型中的调整比值比为0.25，相应的95%置信区间0.11-0.55，p值=0.0006）

表3 脑叶ICH、年龄<65岁和血肿体积≥10mL的患者，按早期癫痫发作和预防性抗癫痫药物分层

分析表明预防性药物与早期癫痫发作发生率降低之间存在关联（卡方独立性检验p值=0.13，协变量调整逻辑模型中调整比值比为0.208，置信区间：0.037-1.164，相应的p值=0.07）

图1 在脑内出血后3个月随访时，有和没有抗癫痫预防药物的患者的改良Rankin量表评分分布

作者信息

作者详细信息

1 西北大学芬伯格医学院预防医学系，伊利诺伊州芝加哥

2 西北大学芬伯格医学院公共卫生与医学研究所，伊利诺伊州芝加哥

3 西北医学中央杜佩奇医院，伊利诺伊州温菲尔德

4 休斯顿德克萨斯大学健康科学中心神经外科，德克萨斯州休斯顿

5 芝加哥大学神经病学系，伊利诺伊州芝加哥

6 爱荷华大学急诊医学系，爱荷华州爱荷华城

7 西北大学芬伯格医学院医学社会科学系，伊利诺伊州芝加哥

8 西北大学芬伯格医学院神经病学系，伊利诺伊州芝加哥

9 西北大学统计与数据科学系，伊利诺伊州埃文斯顿

作者贡献

M.B.进行了统计分析并撰写了手稿；J.S.P.d.N.招募患者、获取数据和结局，并审阅了手稿；H.S.、T.R.C.、F.G.和B.F.招募患者并审阅了手稿；D.C.协助设计和解释结局并修改了手稿；S.U.S.和Y.L.获取了资金并修改了手稿；E.T.设计并审阅了统计分析；A.M.N.获取了资金并修改了手稿。

资助

本工作由国家神经疾病和中风研究所授予西北大学芝加哥分校A.N.的R01 NS117608资助。

声明

利益冲突

S.U.S.担任Jazz Pharmaceuticals、Neurelis和SKLife Science的演讲局成员。他参加了Jazz Pharmaceuticals、UCB和SKLife Science的咨询委员会。他从Springer Publishing获得版税。其余作者没有利益冲突，除了通过R01 NS117608资助进行的工作。

伦理批准

我们确认我们阅读了期刊关于伦理出版问题的立场，并确认本报告与这些指南一致。该提案获得了IRB的批准。患者提供了数据获取的同意。

知情同意

如果患者因神经损伤无法同意，则请合法授权代表提供同意。如果患者死亡，IRB批准了豁免同意的入组。

开放获取

本文根据知识共享署名4.0国际许可协议授权，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您适当引用原始作者和来源，提供知识共享许可的链接，并表明是否进行了修改。

出版商说明

Springer Nature对已发表地图和机构隶属关系中的管辖权声明保持中立。

收到日期：2025年5月29日 接受日期：2025年11月25日

【全文结束】