摘要
背景 预测中度主动脉瓣狭窄(AS)患者是否需要进行主动脉瓣置换(AVR)具有挑战性。本研究探讨了四维流MRI(4D流MRI)提供的血流动力学参数是否与可能进展至AVR相关。
方法 15名中度AS患者接受了基线4D流MRI和超声心动图检查，并在2年内重复进行超声心动图检查。根据随访期间是否进行AVR，患者被分为AVR组(n=8)和非AVR组(n=7)。
结果 AVR平均发生在基线检查后396±156天。AVR组随访期间的峰值速度(p=0.001)、平均压力梯度(p=0.022)更高，瓣膜面积(p=0.004)更小。基线峰值涡流体积在AVR组中更高(p=0.009)，与AVR的曲线下面积为0.88(95% CI 0.82至1.00)。峰值涡流体积与超声心动图测量的基线(r=0.69)和随访(r=0.63)峰值速度及基线平均压力梯度(r=0.59)呈中度相关。
结论 异常涡流形成可能反映与AS进展和最终AVR相关的血流动力学改变。这些探索性结果应在更大队列中得到验证，以确定基于4D流MRI的涡流评估在AS评估中的潜在作用。
已知相关研究
- 传统超声心动图生物标志物已广泛用于评估重度主动脉瓣狭窄(AS)的进展。然而，由于个体间差异，预测仍然具有挑战性。
本研究新增发现
- 基线四维(4D)流MRI导出的涡流体积量化可能有助于识别可能进展至需要主动脉瓣置换阶段的AS患者。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 4D流MRI可整合到临床工作流程中，以改善AS患者的风险分层和预后。在临床实施前，需在更大队列中进行验证。
引言
主动脉瓣狭窄(AS)是瓣膜性心脏病的主要形式，在老年人群中患病率高达12.4%[1]。未经治疗的患者4年全因死亡率显著，中度AS为33.5%，中重度AS为45.7%，重度AS为44.9%[2]。对于重度AS患者，特别是出现症状或左心室功能障碍时，建议进行主动脉瓣置换(AVR)[3]。然而，对于中度AS患者，尽管其发病和死亡风险高，但缺乏具体管理指南[4]。
常规经胸超声心动图显示，在中度AS患者中，快速进展至重度疾病(定义为主动脉瓣面积[AVA]年下降速度更快)与较慢进展相比，独立关联更高的全因死亡率[5]。然而，进展率在个体间差异很大，使预测具有挑战性。例如，Palta等人报告AVA年下降平均为0.10±0.27 cm²/年，显示出显著变异性[6]。此外，AS快速进展可通过峰值速度增加≥0.3 m/s/年识别，但在基线时无法预测[7]。虽然最近研究表明，基线超声心动图测量如峰值速度、平均压力梯度(MPG)和AVA可区分进展至重度疾病的患者与保持稳定的患者[8]，但先前观察强调需要补充性影像学生物标志物，能够检测早期血流动力学变化，并改进传统测量方法之外的风险分层。
三维、时间分辨相位对比MRI(四维[4D]流MRI)可使用涡度、壁面剪切应力和能量损失等指标，全面评估复杂的胸主动脉血流动力学[9-11]。先前研究表明其在AVR前后评估血流改变方面的可行性。例如，AVR会增加血流速度和壁面剪切应力，同时改变流偏心率和位移模式[12]。Kamada等人报告，重度AS的特征是主动脉根部的射流和漩涡流以及升主动脉(AAo)的螺旋流，这些在干预后减弱或消失[13]。最近，与标准超声心动图相比，4D流导出的峰值速度被建议改善AS严重程度分级和干预预测[14]。在无症状重度AS患者中，AAo的峰值黏性能量损失比传统超声心动图参数更能区分AS相关事件，包括AVR[15]。
在本研究中，我们假设基线4D流MRI可为后来需要AVR的中度AS患者的疾病进展提供见解。因此，本研究的目的是确定基线4D流MRI是否能够识别随后接受AVR的患者与未接受AVR的患者之间的血流动力学差异，并通过基线和随访超声心动图测量进行验证。
材料与方法
研究人群与设计
2021年1月至2023年8月期间，在我院新诊断为中度AS的成年人(≥18岁)被前瞻性招募。AS严重程度根据美国超声心动图学会指南[16]，通过经胸超声心动图评估，使用连续性方程导出的AVA和MPG。中度AS定义为AVA>1.0–≤1.5 cm²，峰值速度≥3.0–<4.0 m/s，MPG≥20–<40 mm Hg[17,18]。如果患者存在以下情况则被排除：二叶式主动脉瓣(BAV)、左心室射血分数<55%、纽约心脏协会分级≥III级、未控制的高血压、心房颤动、其他瓣膜≥II级病变、心肌病、显著冠状动脉疾病(两条或以上主要心外膜血管或左主干/近端前降支狭窄>50%)[19]、既往心肌梗死或血运重建、慢性肾脏疾病、心内装置、既往心脏手术、先天性心脏病、既往化疗或放疗、活动性恶性肿瘤或自身免疫疾病、严重贫血(血红蛋白<80 g/L)，或任何心血管MR禁忌症。
共有15名中度AS患者(平均年龄80.4±3.9岁；范围73–84岁；4名男性，11名女性)，全部具有三叶式主动脉瓣，符合纳入标准。人口统计学特征、基线和随访超声心动图结果总结于表1。基线时无患者接受AVR。就诊时，每位患者作为研究方案的一部分接受4D流MRI检查。在2年随访期间，8名患者接受AVR(AVR组)，7名患者接受保守管理(非AVR组)。当符合指南指导的指征时进行AVR，根据2020年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)建议[20]，基于进展至重度AS血流动力学(峰值速度、MPG或AVA)和/或出现如呼吸困难、心绞痛或晕厥等症状。该研究获得机构审查委员会批准(IRB No. PC20OCSI0133)，所有参与者均按照《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意。
表1 基线人口统计学特征及基线和随访超声心动图测量
4D流MRI采集与后处理
4D流MRI检查使用MAGNETOM Vida扫描仪(Siemens Healthcare)进行。扫描在标准临床成像之外进行，以支持AS的诊断评估，不属于患者常规临床方案的一部分。所有4D流扫描均在自由呼吸下使用导航门控进行回顾性心电图门控，所有纳入患者均具有正常窦性心律，无心律失常证据。4D流数据使用内部MATLAB代码(MathWorks, Natick, Massachusetts, USA)进行预处理，以校正涡流相位偏移、背景噪声和混叠速度体素[21]。4D流数据以相对较低的速度编码(venc)采集，与峰值速度相比，用于评估湍流动能(TKE)。由于venc设置较低，收缩期存在显著的速度混叠。为解决此问题，半自动应用了严格的抗混叠程序。重建三维相位对比MR血管造影图像，并使用3D Slicer(V.5.4.0)对流体区域进行分割。扫描参数如下：扫描时间：4.5–8.9分钟；回波时间：2.25–2.48毫秒；重复时间：4.58–4.71毫秒；视野：400×320×70；空间分辨率：2.5 mm³；带宽558 Hz/体素；翻转角：7°(对比剂12°)；venc：188–300 cm/s。
4D流导出的流量量化
胸主动脉分为三个区域：AAo、主动脉弓和降主动脉(DAo)。对每个区域，测量以下变量：速度、在整个主动脉体积上积分的涡度、涡流体积、黏性能量损失率(EL')、体素级TKE和在整个主动脉体积上积分的TKE(总TKE)。随后获得收缩期的峰值，总结为峰值速度、峰值涡度、峰值涡流体积、峰值黏性能量损失率(EL'峰值)、峰值体素级TKE(TKE峰值)和峰值总TKE(总TKE峰值)。
在每个区域评估峰值速度。如前所述，应用基于最大速度值第99百分位的噪声阈值方法到整个速度场[22]。
在主动脉内评估旋转流指数，以识别异常流模式，表征涡度(微观尺度旋转流)和涡流形成(宏观尺度相干旋转流)。在进行涡度和涡流量化之前，使用3×3×3高斯滤波器对整个速度场进行平滑处理。首先使用公式计算体素级涡度(1/s)，其中表示时间分辨速度矢量场。涡度描述主动脉内微观尺度旋转流特性。随后，对每个主动脉节段的体积积分涡度(mL/s)，并分别针对AAo、主动脉弓和DAo进行计算[23]。
此外，使用Q准则识别涡流结构，包括局部涡流核心(涡旋流)和螺旋漩涡模式(螺旋流)，Q准则是一种基于旋转强度检测相干涡流的方法：
其中Ω是自旋张量，S是速度梯度张量的应变率张量。根据Q准则，Q>0的体素被分类为涡流的一部分。为减少噪声并改善量化，应用了通过涡流结构视觉优化确定的3000阈值，以排除弱涡流，并随后计算涡流体积(mL)用于组间比较。进一步评估了Q阈值对峰值涡流体积的影响。需要注意的是，涡流体积量化对阈值选择敏感，因此在解释涡流体积的绝对值时应谨慎。
评估流能量学以确定能量损失是否与AVR相关：(1)黏性能量损失(由于相邻流体层之间的摩擦导致的非湍流能量损失)和(2)TKE(由于流湍流导致的能量损失)。EL'使用黏性耗散()通过以下公式量化：
其中i和j是x、y、z的主方向[24]。然后通过将乘以血液的动态粘度(µ)并对感兴趣区域内的体素级能量耗散求和，获得EL'：
其中是第i个体素的体积，N是区域内体素数。
对于TKE量化，首先使用以下公式量化体素内速度标准差，其反映MR幅度图像中湍流引起的信号衰减[25,26]：
其中表示i方向的标准差，表示净运动敏感度，等于venc。和分别表示参考和流编码扫描的MR幅度信号。
每单位体积TKE(J/m³)从估计如下：
其中ρ是血液密度，是i方向的标准差。获得的TKE进一步用于估计总TKE(mJ)，通过在感兴趣区域内对每单位体积TKE进行体积求和计算。值得注意的是，对数项中包含正负噪声贡献，消除了总TKE中平方根操作的需要[27,28]。
统计分析
使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。数据以均值±标准差表示正态分布变量，或以中位数与四分位距表示非正态分布变量。对分类变量进行Fisher精确检验。组间比较使用非配对双样本t检验或Mann-Whitney U检验。使用Cohen's d与α=0.05和80%功效进一步估计涡流体积所需的组大小。生成受试者工作特征(ROC)曲线，并计算曲线下面积(AUC)与95%置信区间，以评估4D流导出参数估计潜在AVR进展的能力。创建Pearson相关热图，评估所有患者AAo内4D流导出参数与基线和随访超声心动图变量之间的线性关系。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R(V.4.4.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)和RStudio(V.2024.12.1)进行。
结果
在基线人口统计学和超声心动图特征方面，包括AS严重程度评估和左心室功能的参数，两组之间未观察到显著差异，仅心室间隔厚度除外(表1)。相比之下，AVR组的随访超声心动图显示峰值速度和MPG显著更高，AVA更小。
图1显示了每组一名患者的4D流导出参数的代表性图谱。观察到两组之间流模式的两个明显差异。对于非AVR组，涡流结构主要局限于AAo，如白色体积和黄色箭头所示(图1A)。相比之下，AVR组在整个胸主动脉显示出更广泛和更强的涡流形成(图1B)。
图1 从(A)非AVR组和(B)AVR组患者在初次就诊时获取的基线4D流可视化。左上：3D流线，显示涡流结构，由白色体积和黄色箭头指示。右上：涡流结构的最大强度投影(MIP)。底行(从左到右)：速度、涡度、黏性能量损失率(EL')和湍流动能(TKE)的MIP。AAo，升主动脉；AVR，主动脉瓣置换；DAo，降主动脉。
表2总结了两组的4D流导出参数。在AAo中，AVR组的峰值涡流体积显著高于非AVR组，而在主动脉弓(p=0.860)或DAo(未检测到涡流结构)中未观察到差异。未发现组间其他显著差异，包括任何区域的峰值速度、EL'峰值、TKE峰值和总TKE峰值。
表2 4D流MRI导出参数比较
我们使用AVR组中一名代表性患者的数据，进一步评估Q阈值对涡流体积量化的影响(图2)。在Q阈值=1000时(包括弱涡流)，组间差异无统计学显著性(p=0.074)。相比之下，Q阈值为2000、3000、4000和5000时，组间峰值涡流体积存在显著差异(p=0.021、0.009、0.008和0.011，分别为)。在非AVR组患者中也观察到涡流形成的类似变化(在线补充文件1)。
图2 AVR组中一名患者的代表性图像。涡流体积量化阈值(Q阈值)对AAo MIP和峰值涡流体积的影响。低Q阈值包括弱涡流并夸大涡流体积，而高Q阈值去除弱结构并减少测量体积。注意，当包括弱涡流时，非AVR组和AVR组之间未观察到显著差异。所需组大小从Cohen's d与α=0.05和80%功效估计。AAo，升主动脉；AVR，主动脉瓣置换；MIP，最大强度投影。
ROC分析展示了在AAo测量的4D流导出参数区分是否接受AVR患者的能力(图3)。峰值涡流体积达到最高的AUC为0.88(95% CI 0.72至1.00)。
图3 中度主动脉瓣狭窄患者AVR预测的受试者工作特征(ROC)分析。ROC曲线显示4D流导出(A)峰值速度、(B)峰值涡度、(C)峰值涡流体积、(D)峰值黏性能量损失率(EL')、(E)峰值体素级湍流动能(TKE峰值)和(F)峰值总TKE(总TKE峰值)的预测性能。AUC值用95% CI表示。AUC，曲线下面积；AVR，主动脉瓣置换。
图4显示了AAo内4D流导出参数与所有患者超声心动图测量之间的相关热图。峰值涡流体积与基线超声心动图峰值速度(r=0.69；95% CI 0.28至0.89；n=15)和MPG(r=0.59；95% CI 0.11至0.85；n=15)及随访峰值速度(r=0.63；95% CI 0.15至0.87；n=14)呈中度相关。
图4 基线4D流MRI导出的收缩期峰值参数与基线(基线)和随访(F/U)超声心动图测量之间的Pearson相关热图。仅显示统计学显著相关性(p<0.05)。AVA，主动脉瓣面积；EL'，黏性能量损失率；TKE，湍流动能；MPG，平均压力梯度。
讨论
本研究表明，使用4D流MRI参数识别可能需要AVR的中度AS患者是可行的，基于对初次临床就诊基线数据的回顾性分析。关键发现是：在4D流导出的参数中，(1)仅涡流体积在AVR组中显著高于非AVR组；(2)涡流体积对AVR需求的AUC最高；(3)涡流体积与超声心动图测量显示出更强的相关性。
本研究中使用的Q准则的涡流可视化捕获了旋转流的全谱，包括涡旋流和螺旋流。异常涡旋和螺旋流在BAV患者中已有充分记载，其中复杂旋转模式通常与偏心前向流共存[9]。此类流异常与加速主动脉生长相关[29]，且在BAV中，螺旋流的严重程度随AS严重程度增加而增加[30]。此外，与无AS的个体相比，AS患者的螺旋流程度更高，包括具有三叶式主动脉瓣的患者，且在经导管AVR后螺旋流减少[31]。这些研究表明，异常流模式与AS疾病进展或严重程度相关。我们的发现进一步表明，基线涡流异常可能提供额外的区分价值，特别是当基线超声心动图和其他4D流导出参数无法区分将需要和不需要AVR的患者时。
对于异常螺旋或涡旋流的评估，已使用视觉分级方法，其中0级表示轻度旋转(<180°)，1级表示中度旋转(<360°)，2级表示明显旋转(≥360°)[32,33]。然而，此方法缺乏标准化，且本质上依赖于观察者。为解决这些局限性，提出了体积测量指标，如涡度、螺旋度和局部标准化螺旋度[30,34,35]。在本研究中，我们证明涡流量化方法可以同时识别异常螺旋和涡旋流模式，尽管它不区分这两种流类型。然而，值得注意的是，所选阈值直接影响测量的涡流体积。我们观察到，低阈值(例如1000)保留弱涡流，导致更大的峰值涡流体积并消除组间差异，而较高阈值抑制这些弱结构并揭示更清晰的区分。虽然本研究为所提出的涡流量化方法提供了探索性可行性，但未来在更大和多中心队列中的研究，以及方法学标准化，是必要的。
此外，在解释AVR作为终点时需谨慎。在中度AS患者中，当前指南建议每1-2年进行临床和超声心动图随访以评估进展[20]，根据这些指南，我们队列中的患者在此间隔内进行了随访。仅当符合指南指导的指征时，如进展至重度AS血流动力学或出现症状(如呼吸困难、心绞痛、晕厥)，才进行AVR[20]。因此，AVR的时机可能不能完全代表真实的生物学疾病进展，因为生物标志物如N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)和肌钙蛋白T[36,37]可能独立于血流动力学特征而进展，反映心肌应激和损伤。由于AVR决策可能因临床医生判断、机构实践和患者偏好而异，将AVR用作终点可能引入变异性，我们的发现应在此局限性内解释。未来研究可能受益于调查涡流形成与AS进展的生物标志物以及相关形态学改变(如瓣膜钙化)之间的关系。
4D流MRI的优势还在于其能够直接量化能量耗散，包括非湍流黏性和湍流能量损失，这是传统成像技术无法捕获的。先前研究表明，AS患者表现出比健康个体更大的黏性能量损失[15,24]。在重度AS中，黏性能量损失也已显示与多普勒导出的能量损失指数独立相关[15]。通过TKE评估的湍流能量损失也被提议作为识别高风险个体的有前景的生物标志物，特别是具有BAV和扩张升主动脉的个体[38]。先前研究表明，AS患者AAo中的TKE与不可逆压力损失强相关[39]。
这些形式的能量损失已知会加剧左心室超负荷并反映AS严重程度[40]。此外，超声心动图导出的能量损失指数，包括黏性和湍流损失，与经导管AVR后的全因死亡率相关[41]。然而，在本研究中，尽管与涡流形成呈中度相关，且与涡度呈强相关(涡度本身与AVR呈边缘但无显著相关性)，但非AVR组和AVR组之间的黏性或湍流能量损失均无差异。这些结果表明，在此中度AS队列中，进行AVR的决定可能不受能量损失指标的直接影响。这种差异可能反映先前研究主要评估AS与非AS组之间的横断面差异，而我们的研究考察了纵向结果。因此，4D流导出的能量损失参数需要进一步评估，以确定其在更大队列中预测长期结果的可行性。
局限性
应承认几个局限性。相对较小的样本量(n=15)，鉴于本研究的探索性质，旨在提供初步见解，可能限制我们发现的可推广性。在此小队列中，评估多个参数可能由于多次测试而引入统计不稳定性，ROC分析也可能高估区分性能，反映出过拟合风险。尽管如此，涡流体积的区分性能值得进一步研究。
涡流体积量化对涡流检测所选阈值高度敏感，未来工作应检查MRI采集参数(包括时间和空间分辨率)以及后处理程序的影响。此外，由于AVR的时机由治疗医生自行决定，一些结果变异性可能不可避免。本研究也未包括随访4D流MRI或AVR后成像，因此无法确定涡流体积是否反映基线严重程度或真实疾病进展。
因此，这些发现应被视为探索性和假设生成，而非预测性。虽然涡流体积量化可能为与疾病进展相关的流异常提供见解，但在更大和多中心队列中进行验证，并结合纵向4D流MRI，将需要确认这些观察结果。
结论
在中度AS中，涡流体积是唯一在进行和未进行AVR的患者之间存在差异的4D流MRI导出参数，并且与超声心动图测量显示出比其他血流动力学指标适度更强的关联。我们探索性发现表明，涡流体积可能为与疾病进展相关的流异常提供额外见解，需要在更大队列中进行进一步研究。
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