脑血管功能障碍在神经退行性疾病早期就已显现，但血管结构、血脑屏障(BBB)功能障碍与认知能力下降之间的联系仍未明确。本研究利用VesselPro——一种整合灌注分辨3D成像与空间蛋白质组学的全脑分析流程，绘制了小鼠生命周期中的血管老化图谱。我们发现两种不同的老化轨迹：一种是血管减少状态，另一种是相对于年轻成年血管基线定义的、先前未被认识的血管过度增生且血脑屏障受损状态。这种主要集中在皮层和海马体的血管过度增生轨迹，与显著的空间记忆障碍和广泛的血脑屏障渗漏相关。空间蛋白质组学揭示了一个协调的程序，涉及血管生成激活、内皮细胞应激、细胞骨架重塑和炎症信号传导。通过UK Biobank的人类蛋白质组生物标志物进行的跨物种比较显示，小鼠的血管过度增生特征与血管性痴呆风险高度一致，但与阿尔茨海默病的相关性很小，定义了一种特定于血管的痴呆内型。使用AKB-9778短暂激活Tie2信号减弱了这一轨迹，改善了血管组织、血脑屏障完整性和记忆表现。我们的研究结果表明，内皮细胞不稳定性是这种异质性血管老化状态的关键机制驱动因素。
重点发现
- VesselPro：我们开发了一种用于捕获脑内灌注血流的技术流程：发现血管老化过程中的意外分叉：传统的血管减少状态和一种新型的血管过度增生、血脑屏障受损状态。
- 血管过度增生病理：将皮层和海马体中的血管过度增生特征与空间记忆障碍、广泛的血脑屏障渗漏，以及血管生成炎症信号传导联系起来。
- 临床内型：通过UK Biobank进行的跨物种分析证实，这种血管过度增生特征与血管性痴呆风险一致，而非阿尔茨海默病。
- 药理学稳定化：证明Tie2信号激活(AKB-9778) 可改善血管组织、血脑屏障完整性和记忆表现。
【全文结束】