一项新研究利用连续液体活检技术追踪转移性前列腺癌在治疗压力下的演变过程，结果显示雄激素受体（AR）改变持续出现，并与各种治疗方案中较差的治疗效果相关。这些发现于2月26日发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）期刊上，该期刊是美国癌症研究协会的出版物。研究结果表明，仅依靠诊断时的一次基因组测试已不足以管理晚期前列腺癌，支持使用实时分子检测来指导更个性化的晚期前列腺癌治疗方案。
在治疗压力下，转移性前列腺癌会不断适应——持续重新调整自身以求生存。对临床医生来说，挑战一直在于时机把握：在疾病超出下一线治疗范围之前，了解疾病何时以及如何发生变化。这项由迈阿密大学米勒医学院Sylvester综合癌症中心血液学和肿瘤学首席研究员Chinmay T. Jani博士领导的新研究表明，这些答案可能已经存在于患者的血液中。
研究团队利用连续液体活检技术，追踪了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者体内肿瘤DNA片段（称为循环肿瘤DNA或ctDNA）随时间的变化情况。"去势抵抗"指的是前列腺癌不再对激素治疗产生反应。
该研究是一项多中心合作项目，汇集了来自Sylvester癌症中心、加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）、Moores癌症中心、加州大学旧金山分校、Scripps研究所和Guardant Health公司的研究人员，反映了这项工作的规模和转化范围。该项目在加州大学圣地亚哥分校开发和启动，并在该校Moores癌症中心临床研究副主任、医学、泌尿学和放射医学与应用科学教授Rana McKay博士的指导下进行。
McKay表示："这项工作突显了实时分子监测在指导晚期前列腺癌精准医学方面的强大作用。随着我们开发下一代疗法，包括新型AR靶向药物和合理组合方案，了解肿瘤在治疗压力下的演变过程对于在正确的时间为正确的患者提供正确的药物至关重要。"
传统上，前列腺癌的基因组检测依赖于肿瘤组织——这些组织通常在多年前采集，有时来自不再反映主要疾病的部位。液体活检提供了一个不同的视角——捕捉癌症当前的活动情况。
在这项真实世界分析中，研究人员检查了治疗前和治疗中断后采集的配对ctDNA样本，这一窗口期通常标志着疾病进展。该研究包括1700多名患者，数据来自一个最大的临床基因组数据库。
在所有治疗组中，肿瘤显示出一个明确的模式：治疗后突变负担增加，突显了现代前列腺癌治疗施加的选择性压力。
Jani表示："癌症在压力下会适应。我们在ctDNA中看到的是实时发生的进化过程。"
在观察到的许多基因变化中，有一个始终突出——雄激素受体，这是前列腺癌生长的核心驱动因素。
在接受雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）、PARP抑制剂甚至紫杉烷类化疗后，患者更可能发展出AR扩增或AR突变，特别是在允许受体在治疗下保持活性的区域。这些改变就像一个主开关，即使在旨在关闭它们的治疗下，也能保持癌症生长信号开启。
重要的是，AR改变的存在不仅常见——而且具有后果性。在所有治疗类别中，AR改变肿瘤的患者经历更短的总生存期、更快的治疗中断和更早需要后续治疗。
Jani表示："AR改变成为更具侵袭性疾病的持续标志。无论患者接受哪种治疗，它们都很重要。"
该研究还揭示了对新型靶向治疗产生耐药性的机制。在接受PARP抑制剂治疗的患者中，一些肿瘤获得了BRCA回复突变，恢复了DNA修复通路，削弱了治疗效果。其他肿瘤则在TP53、EGFR和PIK3CA等基因中积累了变化，这是基因组不稳定性和治疗耐药性的标志。
综合来看，这些发现表明，仅依靠诊断时的一次基因组测试已不足以管理晚期前列腺癌。随着肿瘤的演变，它们的脆弱性——以及它们的逃逸路线——也在变化。
Jani表示："连续ctDNA检测给我们提供了一个动态画面，而不是静态快照。这对精准肿瘤学具有真正的影响。"
通过捕捉肿瘤演变过程，液体活检可能帮助临床医生做出更明智、及时的决策——在耐药性在临床上显现之前调整治疗策略。这些发现也支持继续开发下一代疗法，包括雄激素受体降解剂和旨在克服治疗耐药性的新型组合方法。
Jani表示："这种方法使我们能够从疾病变化中学习。最终，为每位患者提供更精准的护理。"
虽然这是一项观察性研究，但该研究为将连续ctDNA检测整合到mCRPC男性患者的常规护理中提供了强有力的生物学依据。随着精准肿瘤学的不断进步，通过简单的血液检测监测肿瘤演变的能力可能证明至关重要——不仅用于选择正确的治疗，还用于在正确的时间选择治疗。
来源：
迈阿密大学米勒医学院
期刊参考：
《转移性去势抵抗性前列腺癌患者ctDNA中纵向分子变化的特征》。Clinical Cancer Research。DOI: 10.1158/1078-0432
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