摘要：女性占阿尔茨海默病患者的近三分之二，研究人员可能刚刚发现了其中一个重大原因。一项新研究发现，当通常与帕金森病相关的α-突触核蛋白与阿尔茨海默病理一同聚集时，女性脑部变化的速度最高可加快20倍。令人惊讶的是，这种“加速”效应在男性中并未观察到。这一发现表明，tau蛋白与α-突触核蛋白之间的相互作用在女性脑中创造了一种独特的、高速的脆弱性，可能重新定义我们如何在女性中筛查和治疗阿尔茨海默病。
关键事实
- 20倍因子：在同时存在tau（阿尔茨海默病）和α-突触核蛋白（帕金森病）异常的女性中，脑退化速度比无共病理者快20倍。
- 性别特异性脆弱性：存在相同蛋白聚集的男性并未经历同样的快速加速，表明女性脑处理“错误折叠”蛋白的方式存在深刻的生物学差异。
- α-突触核蛋白的作用：虽然该蛋白主要与帕金森病和路易体痴呆相关，但它常作为阿尔茨海默病患者中的“沉默乘客”出现，显著恶化女性预后。
- 影像学突破：梅奥诊所研究人员利用415名参与者的先进脑成像和脑脊液检测，随时间追踪这些蛋白的相互作用。
- 精准医学：研究结果强调阿尔茨海默病并非“一刀切”疾病，女性可能需要针对路易体蛋白的不同筛查方式以准确预测疾病轨迹。
来源：梅奥诊所
梅奥诊所发表在《JAMA网络开放版》上的一项研究表明，在同时存在异常水平帕金森病相关蛋白的女性中，阿尔茨海默病相关的脑部变化进展速度最高可加快20倍。男性中未观察到同样模式。
研究结果表明，当与帕金森病相关的蛋白α-突触核蛋白与阿尔茨海默病理一起积累时，可能推动女性疾病更快进展。这种相互作用或许可以解释一个长期存在的差异：在美国，女性占阿尔茨海默病患者的近三分之二。
梅奥诊所神经放射学家、该研究资深作者Kejal Kantarci医学博士利用先进脑成像追踪阿尔茨海默病的进展。“认识到这些性别特异性差异可以帮助我们设计更有针对性的临床试验，并最终制定更个性化的治疗策略，”Kantarci博士表示。“当我们看到疾病相关变化以截然不同的速度展开时，我们不能继续把阿尔茨海默病当作对每个人都一样的方式来处理。共病理可能会影响疾病进程。”
阿尔茨海默病的标志是tau蛋白在大脑中的积累。许多处于阿尔茨海默病连续谱中的人也会出现α-突触核蛋白的异常聚集，这是一种与路易体疾病（如帕金森病和路易体痴呆）相关的蛋白。tau和α-突触核蛋白自然存在于大脑中。然而，在神经退行性疾病中，这些蛋白可能错误折叠并聚集在一起，形成异常沉积物。这种病理性积累破坏了脑细胞之间的通讯，并导致认知衰退。
研究人员着手确定同时存在两种异常蛋白积累是否会改变疾病进展的方式，以及这种效应在女性和男性之间是否不同。为了调查，团队分析了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（一个追踪脑部随时间变化的全国性研究联盟）的415名参与者的数据。参与者接受了脑脊液检测以发现异常α-突触核蛋白，并进行了重复脑成像以测量tau积累的变化。约17%的参与者显示出异常α-突触核蛋白的证据。
在同时存在阿尔茨海默病相关病理和α-突触核蛋白异常的参与者中，女性积累tau的速度明显快于具有相同共蛋白变化的男性。该研究的第一作者、梅奥诊所神经影像研究员Elijah Mak博士研究多种脑病理如何相互作用并推动疾病进展。“这为理解为什么女性承担不成比例的痴呆症负担开辟了一个全新的方向，”Mak博士表示。“如果我们能够揭示这种脆弱性背后的机制，我们可能会发现之前未曾考虑过的靶点。”
研究人员目前正在检查这些性别特异性效应是否也出现在路易体痴呆患者中，在该病中α-突触核蛋白是主要疾病驱动因素而非共病理。这项工作将有助于确定观察到的差异是阿尔茨海默病的独特特征，还是反映了神经退行性疾病中更广泛的性别特异性脆弱性。完整作者列表、披露信息和资金来源请参见研究原文。
关键问题解答：
问：拥有帕金森病蛋白是否意味着我会同时患上帕金森病和阿尔茨海默病？
答：不一定。即使你没有完整的帕金森病诊断，这些蛋白也可能在大脑中“错误折叠”。这项研究表明，当这些蛋白（α-突触核蛋白）出现在阿尔茨海默病大脑中时，它们就像火上浇油——特别是在女性中——加速了脑功能的丧失。
问：为什么这只影响女性？
答：这是研究人员现在竞相回答的百万美元问题。可能与激素差异、女性免疫系统对“聚集”蛋白的反应方式不同，或者脑部废物清除系统的不同布线有关。这一发现是解开这个谜团的第一步。
问：我们能检测这种“加速”蛋白吗？
答：可以。医生可以利用脑脊液检测来发现异常的α-突触核蛋白水平。这项研究表明，对于女性而言，这些检测对于确定疾病可能进展的速度以及哪些临床试验最有效可能至关重要。
编辑说明：
- 本文由《神经科学新闻》编辑编辑。
- 期刊论文已全文审阅。
- 我们的工作人员添加了额外背景信息。
关于这项阿尔茨海默病和帕金森病研究新闻
作者：Emily DeBoom
来源：梅奥诊所
联系：Emily DeBoom – 梅奥诊所
图片：图片致谢《神经科学新闻》
原始研究：开放获取。
“α-突触核蛋白病理与tau积累的性别特异性关联” 作者：Elijah Mak，Angela J. Fought，Heather J. Wiste，Scott A. Przybelski，Robert I. Reid，Christopher G. Schwarz，Matthew L. Senjem，Prashanthi Vemuri，Clifford R. Jack Jr.，Val J. Lowe，Ronald C. Petersen，Walter A. Rocca，Bradley F. Boeve，和Kejal Kantarci。JAMA网络开放版
摘要
α-突触核蛋白病理与tau积累的性别特异性关联
重要性
性别差异越来越被认为是阿尔茨海默病及相关痴呆的修饰因子，女性比男性表现出更大的tau负担和更快的认知衰退。尽管α-突触核蛋白共病理在阿尔茨海默病中频繁出现，但其对疾病进展中性别差异的贡献尚不清楚。
目的
检验在阿尔茨海默病连续谱中，α-突触核蛋白阳性（通过脑脊液种子扩增试验测量）是否与女性和男性tau积累的差异相关。
设计、环境和参与者
本队列研究使用了2015年至2023年间来自阿尔茨海默病神经影像学倡议的纵向tau正电子发射断层扫描数据，中位（四分位距）随访时间为1.23（0.00-3.84）年。参与者按脑脊液α-突触核蛋白种子扩增试验状态和性别分层。基线时参与者认知正常或认知受损（轻度认知障碍或痴呆）。
暴露
通过种子扩增试验确定的脑脊液α-突触核蛋白状态，二分为种子扩增试验阴性或阳性。
主要结局和测量
tau负担量化为内侧颞叶复合感兴趣区域的标准化摄取值比。线性混合效应模型测试了种子扩增试验状态×性别×时间对tau积累纵向变化的交互作用，并调整了基线年龄、基线认知状态、载脂蛋白E ε4携带者状态和研究地点。计算了在认知受损者中以80%检测到25%和50%治疗效应所需的样本量。
结果
在415名参与者中（平均[标准差]年龄72.3[7.6]岁；220名女性[53%]；69名种子扩增试验阳性[17%]和346名阴性[83%]），种子扩增试验状态、性别和时间之间存在显著交互作用（β=0.061；95%置信区间0.030-0.093；P<0.001）。与其他组相比，种子扩增试验阳性的女性tau积累最快（每年0.066标准化摄取值比；95%置信区间0.043至0.089；P<0.001）。在认知受损者中，针对tau病理的临床试验（18个月随访）若要以80%检测到25%治疗效应，需招募129名种子扩增试验阳性女性，而阴性女性需518名。
结论和相关性
在这项阿尔茨海默病连续谱参与者队列研究中，α-突触核蛋白共病理与女性比男性更快的tau积累相关。这些发现可能为α-突触核蛋白生物标志物的性别特异性解读和试验设计提供信息。
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