人工智能现已融入药物发现的日常用语中。每周都有以AI为核心的新公司成立，大型制药企业每月都会宣布合作伙伴关系，资本以前所未有的规模流入该领域的一些主要参与者。
但如果撇开头条新闻，我们行业中的核心问题仍未改变：大多数药物候选物在临床试验中仍然失败。根据所参考的数据集，约85-90%进入临床阶段的项目未能获得批准。当排除商业考虑因素时，导致失败的最主要原因是疗效不足——因为在实验室中探索的生物学未能如预期般转化为患者身上的疗效。事实上，尽管科学技术不断进步（这一现象被载入"伊鲁姆定律"），但新药开发似乎耗时更长、成本更高（按每次成功批准计算）。人们已将大量希望和资金投入AI，试图扭转这一趋势。
改善临床结果是我们所有人努力实现的关键目标（换言之，我们能否提高药物在患者身上奏效的概率？）。然而，AI在药物发现领域的大部分关注点都集中在化合物优化上，而非生物学发现。前者能否显著改善临床结果？与此同时，近期的巨额投资大量投入于通过AI方法预测生物学结果。这种资源集中是否明智？那些无法获得此类资本的大多数公司又该如何贡献？
思考这些问题有助于我们了解当今AI在药物发现中的成功与局限，以及更大影响可能来自何处。
切实的效率提升
AI已在药物发现的化学方面产生了实际影响。生成模型现在可以提出具有预测理化特性的可合成分子。结合亲和力、溶解度和ADME特性可在化合物合成前进行估算，而AlphaFold等结构预测工具已将数月艰难的结构生物学工作压缩为几秒钟。除了小分子外，类似强大的模型正在助力抗体和寡核苷酸设计。
这些进步意义重大。需要合成的化合物更少，先导化合物优化周期因此缩短，团队可以更快地将候选药物推进到临床阶段。最大化利用这些工具的公司可以运行更多项目，意味着有更多的尝试机会。
不过，有必要清醒认识这些收益的范围。例如，通过减少需要合成和分析的化合物数量来节省优化先导化合物的时间，可能仅能缩短发现阶段一两年。但发现成本（随着分析方法日益微型化和合成化学日益外包）已低于开发成本，尤其是进行临床试验的成本。
最重要的是，仅靠化学AI无法解决翻译问题。如果基础生物学假设错误，即使经过完美优化的分子在II期临床试验中仍会失败。
此外，目前尚无证据表明严重依赖AI药物发现工具的公司能提出更多新颖的生物学发现。事实上，"羊群效应"现象——即许多公司追随一个时髦的药物靶点——近年来已显著增加。增加尝试机会可能只会进一步助长这种跟风行为。
在追求更好临床结果的过程中，或许最有价值的是对疾病生物学的更深入理解。但在复杂、多因素的疾病中，实现这一目标仍顽固地难以达成。
正确的雄心
构建一个能够预测任何细胞对任何扰动反应的计算"虚拟细胞"模型的雄心无需辩解——仅就靶点识别而言，其影响就将十分深远。这种深度将使研究人员能够在化合物在实验室测试前预测治疗效果，通过仔细建模剂量依赖性毒性来加速进入临床的途径，并选择适合其分子发挥疗效的正确患者。
该领域显然正认真对待这一目标。最近，Xaira Therapeutics宣布推出X-Cell，这是一个拥有49亿参数的虚拟细胞模型，基于七个不同细胞环境中的2560万个基因扰动单细胞转录组进行训练——这是迄今报道的最大规模全基因组扰动数据集，也是该公司在2024年宣布10亿美元A轮融资后的一个明确信号。Tahoe Bio已开源Tahoe-100M，这是一个单细胞图谱，规模是此前所有可用公共化学扰动数据总和的50倍。这些并非渐进式步骤。构建细胞生物学预测模型的历史瓶颈——数据挑战——正以真正规模得到解决。
与近期战略相关的关键问题涉及翻译和时间线。要推动临床进展，即使数据极其丰富的模型也必须生成能够通过翻译链验证的靶点和假设。不仅要在其训练的细胞系或疾病模型中成立，还要在真实、多样化患者的异质生物学中成立。从受控细胞环境扩展到原代细胞的倍增复杂性、翻译后修饰、剪接变体、细胞间通讯以及多种患者群体，对该领域而言仍是艰巨的技术挑战。
需要多少数据和计算能力才能产生更好的临床见解？生物学可泛化模型所需的数据规模仍是未知数。而且组学数据一直面临数据质量问题。
对于我们这些没有十亿美元种子轮融资和庞大计算资源的人来说，最可行的路径可能不是试图一次性处处面面俱到，而是专注于特定领域——特定的调控层次、定义明确的数据丰富疾病机制、特征明确的细胞系统——在这些领域，当前前沿方法（包括AI）与深厚专业知识相结合，能够提取有意义的见解。结合闭环迭代学习（实验室闭环），这应能转化为设计良好的临床假设，并拥有明确的市场路径。
普及循环
存在一种结构性动态，大大改变了小型公司的竞争格局。
当大型、资源丰富的组织在AI药物发现方面进行大量投资——产生亿级细胞图谱、十亿参数模型或数十年专有化学数据的投资类型——基于该投资构建的工具和数据集往往随着时间推移向更广泛社区开放。大胆投资、模型开发和普及的循环意味着计算能力上大型与小型之间的差距并非固定，而是会缩小。
专注公司的关键问题是如何明智地利用这些投资：利用他人煮沸的海洋来制作一杯非常精确的茶。
我们正直接见证这一情况。例如，礼来公司的TuneLab项目为选定的生物技术公司提供基于礼来内部10多亿美元研究投资构建的AI和机器学习能力，涵盖数十万个独特分子的预测ADME和化学分析。通过联邦学习，参与公司可以在其专有数据上运行礼来的模型，并将数据回馈给平台。与AlphaFold3、Tahoe-100M以及英国的OpenTargets和OpenBind联盟等开放计划一起，这代表了推动整个药物发现生态系统的新开放创新模式：世界级基础设施正提供给那些带来创新思维、深厚生物学专业知识和新型化学的专注团队，他们有望为我们在对抗疾病的进展中做出超比例的贡献。
这得到了近期治疗创新来源变化的证实。大型制药公司的产品组合已从主要内部开发的资产转向通过收购或许可获得的资产，自2018年以来，新分子实体70%的收入来自外部创新。这反映了小型生物技术公司内部发生的科学创新深度。能够以任务特定方式利用最新千兆级数据集和AI模型的小型、专注的技术生物公司有望强化这一趋势。
从"更多"到"更好"
最终，最重要的不是有多少潜在疗法进入临床，而是有多少能够成功并通过改善患者生活产生实质性影响。这需要新方法来揭示与疾病有强因果联系的机制，理解扰动特定生物学节点如何在整个网络中产生连锁反应，并在早期锁定能够确认靶点参与并在试验中追踪疾病调节的可靠生物标志物。
我们正站在药物发现革命的门槛上，由对数据和计算能力前所未有的投资推动。最前沿的是少数几家拥有资本和计算能力以拓展边界的公司，尽管路径仍非线性，临床验证仍是最终考验。对我们其他人而言，我们同样拥有至关重要的机会：利用日益可用的数据集来情境化和探索生物学假设，构建或调整能提供疾病聚焦见解的AI模型，并利用尖端优化模型更快地推进正确的化合物。
在这个新世界中，由AI赋能、专注的生物技术公司可以在技术和制药领域的十亿美元巨头中继续超水平发挥，基于深厚的生物学理解，为复杂疾病生成创新、可转化的解决方案。进步不仅来自规模，还来自通过资本效率和专注专家聚焦来打破伊鲁姆定律的集中式创新。当广泛的横向努力试图绘制一切时，仍有空间容纳能为所创建的共享基础设施做出贡献并受益于它的更专注方法。
现在的机遇不是一次性处处面面俱到地建模一切，而是从正确的问题和数据中提取高分辨率见解，并将这些转化为值得在临床中测试的假设。如果我们做对了这一点，AI将不仅仅是加速药物发现；它将提高我们所发现药物真正奏效的概率。
Peter Hamley
关于作者：
Peter Hamley是Scripta Therapeutics的CEO兼创始人。Peter此前在Samsara Therapeutics担任CSO，组建了一支神经科学和衰老生物学交叉领域的团队。在赛诺菲任职期间，他领导了全球药物发现和业务发展部门，推进了多个疾病领域的多个项目。他之前的工作经历包括阿斯利康和宾夕法尼亚大学的职位。他拥有剑桥大学博士学位、巴斯大学MBA学位以及伦敦帝国理工学院化学学士学位。他已撰写60多项专利和出版物。
注：本文最初发表于EBM夏季刊。
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