加州大学圣地亚哥分校医学院的一项新研究提供了一个统一的生物模型，用以解释遗传易感性和环境暴露如何共同导致自闭症谱系障碍（ASD）。
该研究发表在《线粒体》期刊上，描述了一种"三重打击"代谢信号模型，将自闭症重新定义为一种可治疗的细胞通信和能量代谢障碍。该模型还表明，通过产前和早期生活干预，可能预防或减少高达一半的自闭症病例。
"我们的研究发现表明，自闭症并非单一基因或暴露的必然结果，而是一系列生物相互作用的产物，其中许多可以被修改，"该研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学、儿科和病理学教授罗伯特·K·纳维亚克斯医学博士、哲学博士说。
"通过理解这些遗传和环境因素如何累积以改变儿童的发育轨迹，我们可以开始构想预防性护理和新的治疗方法，这些方法以前被认为是不可能的。"
三重打击模型解释
这一基于十余年系统生物学研究开发的三重打击模型提出，自闭症在以下三个条件同时满足时发生：
- 遗传易感性：遗传基因可能使线粒体和某些细胞信号传导通路对变化异常敏感。
- 早期触发：环境暴露——如母体或婴儿早期感染、免疫应激或污染——可以激活一种普遍的细胞应激反应，称为细胞危险反应（CDR）。
- 持续激活：当这种细胞应激反应开启时间过长——通常是因为从妊娠晚期到生命最初两到三年内反复或持续暴露于应激源——它可能干扰正常脑发育并导致ASD。
该模型的核心是CDR，这是一种帮助细胞从损伤或感染中恢复、应对威胁并适应变化的代谢过程。CDR通常持续时间较短：它在危险存在时启动以促进愈合，危险消失后关闭。然而，当反应因持续应激源或遗传性高敏感性而转为慢性时，它可能破坏细胞通信并改变线粒体功能。
这一过程通过细胞外三磷酸腺苷（eATP）相关嘌呤能信号传导的变化实现——细胞用于传递应激信号和协调愈合的化学信号——这些变化可能干扰生命早期脑回路的形成，并促成自闭症的核心特征。
"行为具有化学基础，"纳维亚克斯说，"CDR调控这种化学过程。当它持续激活过久，会将身体资源从正常生长发育转向细胞防御，导致发育中的大脑可用资源减少。"
整合遗传、环境与预防
这一系统级框架将数十年关于自闭症的研究发现——从线粒体和免疫功能障碍到肠道微生物组变化及感官过度敏感——整合为单一生物学叙述。它有助于解释为何基因和环境均在自闭症风险中发挥作用，以及为何单独任一因素不足以引发该疾病。
纳维亚克斯认为，这一视角将研究重点从寻找单一"自闭症基因"转向理解多样化应激源如何在共同生化通路上汇聚。
"允许细胞应对损伤或感染的相同信号系统，也调控早期发育中神经回路的形成，"他说。
由于第二和第三"打击"——环境触发因素和CDR的持续激活——在理论上可逆转，早期检测和干预可能显著降低自闭症风险。
为说明多重代谢打击如何累积导致疾病，纳维亚克斯将自闭症与苯丙酮尿症（PKU）进行类比。PKU是一种经典遗传疾病，若未治疗会导致智力残疾。PKU同样遵循三重打击代谢模型：若早期发现并治疗，95%的患病儿童即使携带致病基因也能正常发育。同样，纳维亚克斯估计，若能及早识别并支持自闭症高风险妊娠和婴儿，40%-50%的病例可能被预防或显著改善。
潜在策略包括症状前筛查，例如母体代谢组分析、自身抗体检测和针对高风险儿童的新生儿专项分析，以便在症状出现前识别。
未来研究与治疗的启示
该研究发表于自闭症患病率上升及病因争论持续的背景下。通过将ASD重新定义为神经代谢和神经免疫疾病——而非严格的遗传或行为问题——纳维亚克斯希望打破科学领域壁垒，促进预防和治疗方面的新合作。
他表示，未来研究应聚焦于完善能在症状出现前检测代谢应激的诊断工具，并测试能重新平衡身体能量和信号系统的疗法。纳维亚克斯呼吁开发新型抗嘌呤能药物，以调控触发和维持CDR的异常ATP信号。
还需开展更大规模的多中心临床试验，评估这些新药和代谢支持策略在ASD儿童中的效果。纳维亚克斯还主张建立整合遗传学、代谢组学和环境数据的产前及早期生活筛查项目，以便更早识别高风险家庭。
这些努力共同有助于确定：平息细胞危险反应是否能预防或减轻自闭症最致残的特征。
"通过代谢信号的视角理解自闭症，不仅改变我们对该疾病的认知——它改变了我们能采取的行动，"纳维亚克斯说，"如果我们能在细胞应激反应转为慢性前识别并平息它，我们或许能改善甚至预防某些最致残的症状。"
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