骨骼肌具有显著的再生能力，这得益于一种特殊的干细胞类型——卫星细胞。卫星细胞能够自我更新并产生前体细胞，这些前体细胞可以融合并嵌入到肌纤维中，从而实现骨骼肌的再生。这些特性使得卫星细胞在治疗退行性疾病和阻碍肌肉再生的疾病方面具有潜在的治疗价值。然而，当科学家将卫星细胞从骨骼肌微环境中分离出来进行二维细胞培养时，它们会自发分化成肌母细胞。哈佛大学神经科学家Lee Rubin表示：“它们基本上会自发分化成肌母细胞。它们不再是肌肉干细胞，而是我们所说的已分化的肌肉前体细胞。” 肌母细胞当然可以生成肌肉，但它们无法重新占据其微环境。这对于肌肉研究领域来说是一个大问题。
在《自然生物技术》上发表的一项研究中，Rubin和他的研究团队转向三维细胞培养来解决生成足够卫星细胞用于再生疗法的问题。该研究由细胞生物学家Feodor Price领导，研究人员创建了前体衍生的骨骼肌类器官（SkMO）模型，以在体外再现卫星细胞的微环境。在这个SkMO微环境中，他们发现了、分离并扩增了功能性卫星样细胞，将其命名为体外衍生的卫星细胞（idSCs）。这些新的干细胞与天然存在的卫星细胞不同，且能够在小鼠退化模型中修复受损或患病的肌肉。
研究人员通常使用多能干细胞来创建其他生物系统的类器官模型，但哈佛团队从易于获取的肌母细胞开始，这些肌母细胞是卫星细胞在体内和二维培养中分化而成的。在特定的三维培养条件下，肌母细胞自组装成SkMO，并进一步分化为其他成熟的肌肉细胞类型。Price还识别出一些缺乏肌母细胞标记物MyoD但表达卫星细胞标记物Pax7的细胞。Rubin解释说：“他发现，在类器官中创建的微环境中出现了原本不存在的卫星细胞。换句话说，肌母细胞已经去分化成了更像卫星细胞的细胞。”
这些新鉴定的idSCs在遗传和表观遗传上与卫星细胞不同，并且可以在三维培养中扩增，这使得科学家能够生成数百万个细胞并克服体外卫星细胞生产中的瓶颈。巴黎巴斯德研究所的干细胞生物学家Shahragim Tajbakhsh表示：“这是一篇令人兴奋的论文，因为肌肉干细胞的培养会导致它们失去移植潜力。这篇论文的主要成果是他们提出了一种绕过这一问题的方法。”
除了生成大量卫星样细胞外，Price和Rubin还将这些细胞移植到肌肉受损的小鼠模型中，并证明idSCs在重新填充干细胞微环境方面比肌母细胞更具功能性，且与从肌肉中新鲜分离的卫星细胞相当甚至更好。Tajbakhsh说：“他们提出的方案虽然不完全匹配体内状态，但有一个合理的、非常令人兴奋的特征，与体内状态相匹配。当他们将其与肌母细胞和真正的体内衍生肌肉干细胞进行比较时，他们可能达到了我迄今为止见过的最接近体内状态的方案。”
参考文献：
- Briggs D, Morgan JE. Recent progress in satellite cell/myoblast engraftment – relevance for therapy. FEBS J. 2013;280(17):4281-4293.
- Price FD, et al. Organoid culture promotes dedifferentiation of mouse myoblasts into stem cells capable of complete muscle regeneration. Nat Biotechnol. September 2024. Online ahead of print.
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