一项来自拉霍亚免疫学研究所（美国加利福尼亚州）、昆士兰大学（澳大利亚布里斯班）和biomodal（英国剑桥）的研究团队揭示了一个关键蛋白网络如何保护细胞免受危险基因的影响，这些危险基因在癌症、自身免疫疾病和衰老中被注意到。这可能有助于未来的药物开发，并为治疗疾病找到新的途径。
异染色质，有时被称为基因组的阴暗面，包含大量转座元件（TEs）——危险的DNA单位。通常情况下，TEs在异染色质中保持沉默，但在某些病理条件下，它们可以激活并跳入我们的常规遗传代码中。
这导致了对TEs和异染色质的进一步研究，越来越多的证据表明异染色质对于维持细胞的健康状态至关重要。此外，研究还将异染色质的削弱与衰老、癌前病变、癌症和自身免疫疾病联系起来。
因此，当前的研究团队希望揭示异染色质是如何控制TEs的。该团队首先研究了O-GlcNAc转移酶（OGT）与TET酶之间的相互作用。TET酶参与DNA去甲基化，去除附着在DNA上的分子标记。这些标记包括5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），分别与基因的沉默和激活相关。
DNA修饰，如DNA去甲基化，是正常的细胞过程，使细胞能够灵活应对环境变化和健康威胁；然而，细胞需要仔细平衡TET酶的活性，以确保特定细胞中仅表达必要的基因。
该团队使用小鼠胚胎干细胞、尖端测序技术和由biomodal开发的一种名为duet evoC的新技术来研究OGT-TET相互作用。这种多组学解决方案是团队发现删除小鼠中的OGT基因会导致同一基因组区域的5mC减少和5hmC增加的关键。
进一步的研究使用OGT抑制剂和减弱小鼠胚胎干细胞中的OGT-TET相互作用，表明OGT通过限制TET活性来保护细胞。如果没有OGT的控制，TET酶将增强DNA去甲基化并损害异染色质完整性，这可能导致在疾病和衰老中常见的TE表达增加。
“我们认为这些[TEs]是完全‘沉默’的，因此完全惰性，但事实是细胞必须进行巨大的——并且持续的——投资来保持TEs的沉默，”共同作者Hugo Sepulveda（前拉霍亚免疫学研究所）评论道。
虽然还需要进一步研究以了解OGT如何控制DNA修饰和TE表达，但这项研究的发现可能为未来的药物开发提供信息，并为癌症治疗开辟新途径。
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