一项由VIB和鲁汶大学（KU Leuven）研究人员领导的新研究表明，被称为小胶质细胞的免疫细胞可以在阿尔茨海默病中积极促进斑块的形成，挑战了长期以来认为这些细胞仅作为斑块积累防御者的观点。该研究结果近日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
“大多数研究都认为小胶质细胞是负责清理大脑、清除淀粉样蛋白斑块的。但我们发现，它们实际上是问题的一部分——它们会生成斑块。”该研究的共同资深作者、VIB-KU Leuven神经科学中心的Joost Schymkowitz教授表示，“此前人们认为斑块是自行聚集的，而小胶质细胞在试图处理问题的过程中，反而将其放大了。”
阿尔茨海默病影响着全球近5500万人，其特征是大脑中毒性蛋白质聚集体（即淀粉样蛋白斑块）的积累。这些斑块与神经元死亡和进行性痴呆相关。大脑中的小胶质细胞一直被誉为此病中抵抗斑块积累的保护者，并成为多种疗法的焦点。然而，该研究显示，小胶质细胞在疾病早期阶段是淀粉样蛋白斑块的活跃生产者，从而重新审视了阿尔茨海默病的治疗范式。
小胶质细胞的功能二分性
研究团队表明，小胶质细胞可以将可溶性β-淀粉样蛋白（Aβ42）重塑为具有强播种活性的细胞外原纤维（播种是疾病中的关键问题：即一个聚集体引发多个新聚集体的过程）。这些结构与阿尔茨海默病患者大脑中积累的斑块类型相同。
“我们的结果表明，阿尔茨海默病患者大脑中的许多斑块可能是通过细胞过程而非自发聚集形成的。我们认为这揭示了小胶质细胞此前未被认识的第二个作用。”该研究的另一位共同资深作者、VIB-KU Leuven神经科学中心的Frederic Rousseau教授补充道，“通过播种实验，我们证明细胞产生的淀粉样蛋白更接近脑源性淀粉样蛋白，并能引发与疾病相关的细胞反应，从而建立了能更好反映患者实际情况的模型。”
更好地研究阿尔茨海默病早期阶段的模型
该研究表明，小胶质细胞可以主动生成与患者体内观察到的斑块更相似的β-淀粉样蛋白原纤维。
“长期以来，我们一直在实验室中研究淀粉样蛋白斑块，它们在小试管中自发形成。然而，当研究人员开始解析患者体内的淀粉样蛋白结构时，发现这些结构与实验室条件下形成的结构存在显著差异。”Joost Schymkowitz教授指出。
“现在我们能够在更接近患者实际情况的模型中更好地生成斑块。通过了解淀粉样蛋白在患者体内是如何聚集的以及其原子结构是什么样的，我们可以设计出更有效的治疗靶向策略。”
一些实验性疗法旨在刺激小胶质细胞来清除淀粉样蛋白斑块。新发现表明，根据疾病阶段的不同，小胶质细胞也可能参与斑块形成——这一见解可能会影响此类疗法的设计方式。
资助
本研究得到了佛兰德研究基金会（FWO）、伊丽莎白女王医学基金会、比利时阿尔茨海默研究基金会（STOPALZHEIMER.BE）、美国国立卫生研究院国家老龄化研究所、鲁汶大学和VIB的资助。
来源：Vlaams Instituut voor Biotechnologie VIB
期刊参考文献：Konstantoulea, K., et al. (2026) Phagocytes as Plaque Catalysts: Human Macrophages Generate Seeding-Competent Aβ42 Fibrils with Cross-Seeding Activity. PNAS. DOI 10.1073/pnas.2516774123.
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